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mTOR / mTORC1-pathway

 

Des études ont révélé que la kinase sensible à la disponibilité en nutriments mTORC1 (mammalian target of rapamycine complex 1, également appelée mechanistic target of rapamycine complex) jouait un rôle clé dans la régulation et la fonction des cellules (la mammalian target of rapamycine est une protéine cellulaire), ce qui lui a valu le surnom de "chef d’orchestre de la symphonie de la signalisation cellulaire". Elle stimule la transcription génique, la translation, la biogenèse des ribosomes, la synthèse des protéines et des lipides ainsi que la croissance et la prolifération cellulaires, et inhibe l’autophagie mitochondriale .

 

mTORC1 est considérée comme le point de convergence majeur dans la signalisation cellulaire, dans la mesure où elle intègre de nombreux signaux intra- et extracellulaires comme des facteurs de croissance (insuline, IGF-1), des signaux énergétiques (glucose, rapport AMP/ATP qui régule l’AMPK [protéine kinase activée par l’AMP]) et, le plus important, la disponibilité de quantités suffisantes d’acides aminés, en particulier de leucine, un acide aminé ramifié indispensable à l’activation de mTORC1.

 

 

mTOR régule la croissance et la réparation, en gérant la distribution des nutriments :

 

Tant que mTOR est activé, la cellule produit des protéines, grossit et se divise. Lorsque mTOR est bloqué (p. ex. par la rapamycine ou par une courte période de jeûne), la division cellulaire est freinée ou s'arrête même complètement. La rapamycine permet de déprimer efficacement le système immunitaire, d'où son utilisation lorsque la multiplication cellulaire s'emballe lors de transplantations d'organes et dans la thérapie anti-cancer. En outre, en cas d'arrêt complet de mTOR, la fonction cellulaire entre dans un mode de survie et, en attendant de meilleurs moments, vire de croissance vers réparation.

 

La stimulation de mTOR est un des premiers problèmes rencontrés en cas d'un apport excessif de protéines ou d'acides aminés (en particulier manger de la viande rouge : le tissu musculaire, contrairement aux abats, stimule mTOR et augmente l'insuline). En effet, la stimulation de mTOR stimule plutôt la croissance que la réparation. Plutôt la reproduction qu'une vie plus longue.

 

Dès la fin de la période de reproduction chez l'être vivant, ses capacités de réparation (en particulier la détérioration cellulaire par oxydation) sont insuffisantes et les mécanismes deviennent défaillants.

 

L'activation/inhibition alternée de l'autophagie est cruciale pour garder l'équilibre entre la dégradation/construction. Par ex. en jeûnant de façon intermittente (p. ex. 16/8). En effet, lorsque qu'on mange tout le temps, l'autophagie reste inhibée empêchant ainsi l'élimination et le recyclage de cellules endommagées.

 

Les bénéfices d'un restriction de protéines et de sucres :

 

Les acides aminés (protéines) et le glucose/insuline stimulent directement mTOR, d'où l'effet néfaste d'un excès de sucres et de protéines sur la santé. Et sur le vieillissement (longue vie), car en stimulant mTOR, les acides aminés inhibent le mécanisme de l'autophagie, entraînant une accumulation de déchets et de débris cellulaires.

 

---> Paradoxalement, la restriction protéique pourrait quant à elle permettre l’entretien cellulaire et la formation de nouvelles protéines...

 

L'insuline et des facteurs de croissance tels que l'IGF-1 stimulent également mTOR. Il convient donc de maintenir leurs taux très faibles.

 

La détérioration par oxydation est inévitable, puisque toutes les cellules utilisent de l'oxygène.

 

Si vous voulez vivre plus longtemps, il est donc recommandé de stimuler davantage la réparation par des exercices physiques, le jeûne ("La restriction calorique") ou un régime riche en graisses et pauvre en glucides et protéines ("Le régime cétogène") qui ne stimulent pas l'activation de mTOR (ni les taux d'insuline, d'IGF-1 ou de leptine).

 

La metformine (médicament) et la berbérine (supplément du composant actif d'Epine vinette (Berberis vulgaris)), comme activateurs puissants de l'AMPK désactivent également la route mTOR en stimulant l'AMPK.

 

L'AMPK est une enzyme fondamentale pour l’organisme, en participant à la normalisation du métabolisme énergétique, ainsi qu’à la régulation de la prise alimentaire et de la sensibilité des tissus. Elle joue ainsi un rôle clef dans certaines pathologies métaboliques comme le diabète, l’insulino-résistance, l’obésité ou les complications liées au diabète. L'activation de cette protéine AMPK permet d'augmenter l'absorption du glucose dans les muscles, la synthèse de mitochondries et l'autophagie.

 

La résistance à l'insuline et un régime pauvre en anti-oxydants et en bons acides gras inhibent l'activité d'AMPK. Inversement, des faibles taux d'AMPK sont liés à une résistance à l'insuline, à l'obésité, à la neurodégénération et à de l'inflammation chronique. Activer l'AMPK assure les mêmes bénéfices qu'offrent l'exercice physique, le régime et la perte de poids corporel : une amélioration de toute une série d'affections chroniques.

 

En final, l'AMPK stimule l'autophagie cellulaire et mitochondriale (mitophagie) et la biogenèse mitochondriale, ainsi que les routes métaboliques d'insuline, leptine, mTOR, IGF-I et PGC-1alpha (Proliferator-activated receptor Gamma Co-activator 1 alpha).

 

L'inhibition de mTOR (jeûne intermittent, polyphénols tels que curcumine, quercitine, resvératrol..., EGCG (dans du Thé vert), polyphénols (dans le café et le chocolat noir....) stimule donc l'autophagie.

 

La berbérine possède encore d'autres propriétés de metformine : activation d'AMPK, élévation de la sensibilité à l'insuline, réduction de la gluconéogenèse, réduction de l'absorption intestinale du glucose, réduction du stockage de graisse... En activant l’AMPK, la berbérine va :

 

 

La rapamycine prévient la croissance et la multiplication des cellules (cancer!) en miroitant un état de sevrage alimentaire.

 

 

Cet effet forme la base du jeûne intermittent.

 

Limiter l'apport en protéines aux besoins corporels : 1 à 1.5g/kg de poids corporel/jour. Outre la viande et le poisson, les oeufs et les noix sont en général des sources de protéines. Même certains légumes tels que des haricots, le brocoli...

 

Comment le régime alimentaire occidental stimule-t-il l’activation de mTORC1?

Le régime alimentaire occidental stimule l’activation de mTORC1 de 3 façons:

 

1. via la leucine (acides aminés branchés):

 

Le régime occidental, riche en viande et en produits laitiers, fournit de grandes quantités de leucine. La leucine est importante pour la synthèse des protéines musculaires, mais elle peut aussi se transformer en lipides (acides gras et cholestérol) et être stockée dans le tissu adipeux.

 

La synthèse de protéines musculaires est optimale avec un rapport 2:1:1 des acides aminés branchés leucine, isoleucine et valine. Un apport trop élevé de leucine ou un apport de leucine seule peut diminuer les concentrations des autres acides aminés. Le rapport naturel dans le petit-lait (25% de BCAA) convient parfaitement. Un apport additionnel de leucine n'offrent pas de meilleurs résultats , mais provoque une production excessive d'ammoniac entraînant une perte de performance .

 

2. via les IGF-1 et l’insuline :

 

Les protéines lactiques et les produits laitiers contribuent à l’activation de mTORC1 en agissant sur la voie de signalisation de l’insuline et de l’IGF-1. Des données épidémiologiques montrent clairement qu’il existe une corrélation entre la consommation accrue de protéines lactiques et la hausse des concentrations sériques d’IGF-1 chez l’adulte. Des protéines agissent en premier lieu sur l'hormone de croissance (hGH), mais également sur la route de mTOR (métabolisme des protéines) et de PKA (métabolisme glucidique), en agissant directement sur TOR et sur l'insuline.

 

3. via le glucose :

 

Les régimes hyperglycémiques activent le mécanisme mTORC1 par le biais de l’apport accru de glucose, mais aussi via la signalisation insulinique glucodépendante. Les denrées alimentaires hyperglycémiques et hyperinsulinémiques sont vraiment typiques du régime occidental et représentent aujourd’hui près de la moitié de l’apport énergétique par habitant aux États-Unis, des chiffres qui vont encore augmenter compte tenu du succès toujours croissant de la restauration rapide (fastfood).

 

4. via d'autres nutriments qui activent mTOR : glutamine, méthylfolate, vitamine B12...

 

Un régime carnivore whole-food (toutes les sortes de viande (whole food) d'origine animale (tissu adipeux, abats, moelle...), in se un régime cétogène puisque non-végétal et pauvre en sucres) pourrait "en principe" activer mTOR, et donc favoriser la croissance (p. ex. la croissance de tissu musculaire).

 

---> Comme un régime cétogène, un régime carnivore est caractérisé par des faibles taux d'insuline et par un rapport stable insuline/glucagon. Toutefois, dans un état cétogène, l'insuline paraît être un plus fort activateur de  mTOR que la leucine (l'insuline agit pendant 3 à 4 heures, tandis que la leucine agit durant 45 minutes à 1 heure). Tant que le rapport insuline/glucagon reste stable, l'effet de l'insuline sur mTOR sera limité.

 

---> Si vous voulez vivre plus longtemps, il est recommandé de stimuler davantage la réparation? Mais la croissance est également indispensable, p. ex. pour maintenir la musculation chez la personne âgée.

 

---> La solution combine les deux régimes : un régime carnivore (ON : pour favoriser la croissance) alterner avec des périodes de jeûne (OFF : régime cétogène pour stimuler l'autophagie). Cette solution est consistante, même sur le plan évolutionnaire : parfois un régime carnivore (fruit de la chasse sur animaux), parfois de période de jeûne (carence alimentaire).

 

---> Pour assurer une santé optimale et une longue vie, activer et désactiver mTOR et autophagie d'une façon cyclique :

 

---> mTOR OFF : en jeûnant (24, 48, 72 heures), on éteint tout (OFF) afin de pouvoir stimuler : AMPK, autophagie, apoptose en celrecyclage

---> mTOR ON : régime riche en protéines et viande ---> effet anabolique ---> augmentation de la masse musculaire ---> croissance

---> mTOR OFF ...

---> mTOR ON ...

 

 

Un cas spécial : l'acné

 

Ces dernières années, différentes études ont montré que l’augmentation des taux d’insuline et d’IGF-1 jouait un rôle dans la pathogenèse de l’acné, en faisant baisser les niveaux nucléaires des facteurs de transcription FoxO (forkhead box class O), lesquels modulent la signalisation mTORC1. À l’instar de mTORC1, les facteurs de transcription FoxO sont impliqués dans la régulation de la prolifération cellulaire et du métabolisme, l’apoptose et les réponses au stress antioxydant.

 

FoxO1 contrôle l’axe somatotrope et modifie l’ampleur de la signalisation des récepteurs aux androgènes. Il interagit également avec d’importants régulateurs nucléaires de l’homéostasie, du métabolisme et de la lipogenèse des glandes sébacées. Mais surtout, il coordonne l’activité de mTORC1.

 

L’activation de mTORC1 entraîne une augmentation de la synthèse des protéines et des lipides, engendrant une prolifération cellulaire, une différenciation des cellules avec hyperprolifération de kératinocytes au niveau de l’acro-infundibulum, une hyperplasie des glandes sébacées, une augmentation de la lipogenèse sébacée, une insulinorésistance et une hausse de l’IMC.

 

 

 

 

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