Les entérohormones
Dernière mise à jour : 2023-10-24
L'intestin ne se contente plus de mener sa propre vie, il règne même sur les autres sphères : il donne des instructions aux organes voisins, coordonne la défense infectieuse et le mouvement musculaire ; il doit travailler et convoquer le savoir emmagasiné. Et il est en mesure d'enregistrer, d'analyser des états et d'y réagir.
Les cellules entéroendocrines qui "goûtent" ce que nous mangeons et libèrent en réponse un cocktail d’hormones qui communiquent avec le pancréas pour contrôler la libération d’insuline dans le cerveau afin de transmettre la sensation de satiété et pour optimiser et maximiser la digestion et l’absorption des nutriments.
Le flux des messages du ventre est continu : Little Brain donne de ses nouvelles à Big Brain ; la plupart des informations sont transmises du bas vers le haut, parce qu'elles sont plus importantes que celles qui vont de haut en bas. Contrairement au cerveau qui se trouve isolé du reste du corps, l’intestin est au cœur de notre activité : il sait tout de ce que nous avons mangé, il peut sonder les hormones qui se promènent dans notre sang, il connaît l’état de nos cellules immunitaires ...
A travers le nerf vague (X) qui le relie au cerveau, l’intestin bénéficie d’une ligne directe pour envoyer des informations sur son environnement.
Il produit en effet les mêmes neuro-médiateurs :
- la sérotonine, hormone de la bonne humeur, est produite à 80% dans l’intestin
- l’acétylcholine, le messager chimique de la mémoire
- la noradrénaline impliquée dans l'attention, l’apprentissage, les émotions et le sommeil
- le GABA, l’acide gamma-aminobutyrique qui favorise le calme et la relaxation
C’est là que les bactéries de notre microbiote interviennent : elles sont capables de stimuler ces neuro-transmetteurs.
En effet, le tryptophane - un acide aminé essentiel, précurseur de la production de la sérotonine - ne peut pas être produit par le corps humain, et doit être fourni par l’alimentation ou les bactéries intestinales.
---> Les bactéries pathogènes présentes dans votre microbiote peuvent perturbe votre équilibre nerveux et émotionnel.
Une mauvaise flore intestinale peut donc agir directement sur notre moral, notre capacité à résister au stress ou la qualité de notre sommeil.
Certaines bactéries pathogènes poussent même le vice jusqu’à consommer le tryptophane ! Il en va de même pour la tyrosine, un autre acide aminé, précurseur de la dopamine et de la noradrénaline, qui est elle-aussi "attaquée" par les mauvaises bactéries.
Les fonctions que l'intestin exerce ou auxquelles il contribue ne sont donc pas seulement digestives mais aussi immunitaires, endocriniennes, voire neurologiques si on évoque l'existence d'un axe cérébro-intestinal. La production de peptides régulateurs, les uns synthétisés par les systèmes nerveux central ou périphérique, les autres par les cellules endocriniennes du tube digestif et du pancréas suppose l'existence de mécanismes complexes de rétro-contrôle (feedback).
Depuis longtemps, on connaît le rôle de l'insuline dans le contrôle métabolique. Le taux de glucose dans le sang est un très bon régulateur de l'activité des neurones puisque les neurones sont très glucose-dépendants. En cas d'hypoglycémie, ces neurones perçoivent un déficit en glucose entraînant une activation des neurones dans les zones qui contrôlent l'appétit. En revanche, dès que la glycémie augmente (par ex. après un repas), cette activation est abandonnée et la sensation de satiété apparaît. Il est évident qu'également d'autres éléments alimentaires tels que les acides gras, les acides aminés et certains autres produits de la digestion jouent un rôle dans le contrôle métabolique.
En dehors des nutriments ou des métabolites, il existe des hormones qui peuvent également agir : :
Ainsi, la sécrétine (un peptide de 27 acides aminés) est une hormone sécrétée par la muqueuse duodénale ; elle stimule la sécrétion du suc bicarbonaté du pancréas (et de la bile) (voir aussi "L'équilibre acido-basique"), du suc intestinal et de la salive, elle abaisse le taux du sucre sanguin. Mais l'hypothalamus est également, comme l'intestin, capable de synthétiser la sécrétine.
L'orexine, un neuropeptide produit par l'hypothalamus, contrôle différentes fonctions dont l'insomnie et la faim. Des faibles taux chroniques d'orexine entraîne une narcolepsie (crises de sommeil incontrôlables) et de l'obésité. Le sucre freine la sécrétion de l'orexine et provoque donc de la somnolence et une perte de rigueur.
La cholécystokinine (CCK) est une hormone sécrétée par la muqueuse duodénale sous l'influence du passage dans le duodénum d'acides ou de graisses, provoquant par voie humorale la sécrétion pancréatique (enzymes digestives) et la contraction de la vésicule biliaire (évacuation des graisses). La cholécystokinine est également sécrétée par l'hypothalamus où elle influence le centre de satiété : elle inhibe la prise d'aliments et doit être considérée comme anorexigène... (qui arrête la prise alimentaire).
Le peptide YY (PYY, 36 acides aminés) est une hormone libérée en fonction de la quantité de calories ingérées ( et sécrétée davantage en cas d'ingestion de graisses) par la muqueuse de l'intestin grêle distal et du côlon. Ce peptide inhibe l'action de la sécrétine et de la cholécystokinine sur la sécrétion pancréatique... Les obèses présentent des taux circulants plus faibles en peptide YY et on considère que ce peptide intestinal exerce une action anorexigène... Cette hormone réprime les niveaux de neuropeptide Y avec en conséquence une diminution de l'envie de manger et des quantités absorbées. Elle régule en même temps les taux de ghréline.
Un autre peptide, appelé "neuropeptide Y" (NPY, 36 acides aminés) est sécrété par le cerveau et présente une certaine homologie de structure avec le peptide YY (70% des acides aminés communs). Ce peptide joue un rôle important dans le contrôle de l'appétit, car il possède des récepteurs spécifiques dans le noyau arqué de l'hypothalamus... Il est donc considéré comme orexigène (qui stimule l'appétit, le contraire de "anorexigène").
L'oxyntomoduline est un autre peptide (37 acides aminés) puissamment anorexigène sécrété après le repas par les cellules endocrines de l'intestin grêle distal. Il semble, comme le peptide YY, réagir directement sur le centre de satiété dans l'hypothalamus.
Le glucagon-like peptide I ou GLP-1 (ou incrétine) est sécrété par l'intestin après une ingestion d'aliments et stimule la libération d'insuline (insulinotrope). Il n'agit pas seulement au niveau du SNC mais également au niveau périphérique au niveau du foie et de la veine porte. Lors d'une élévation de la glycémie, le GLP-1 est libéré stimulant à son tour la libération d'insuline. Le GLP-1 présente une activité insulinotrope, augmente la sensibilité à l'insuline et améliore la tolérance au glucose après la prise orale de glucose (la glycémie diminue plus rapidement). Le GLP-1 induit un ralentissement de la vidange gastrique, une stimulation de l'activité sécrétrice des cellules bêta (insuline) et une diminution de la réponse des cellules alpha (glucagon) pancréatiques. Après un repas, le GLP-1 contribue aussi à un effet anorexigène, lié à différents nutriments (tels que le glucose ou les acides gras) afin d'éviter l'hyperphagie!
Le GLP-1 joue donc un rôle majeur dans l'homéostasie du glucose :
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inhibe la sécrétion de glucagon (cellules alpha) freinant ainsi la production hépatique de glucose
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ralentit la vidange gastrique : donc de la vitesse d'absorption des glucides et un effet direct sur la satiété (augmentation de la satiété) ; cela réduit l'appétit et fait perdre du poids
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exerce un effet insulinosécrétagogue strictement glucose-dépendant
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exerce des effets positifs sur la masse de cellules bêta-pancréatiques
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empêche, après un repas, la survenue de pics de glycémie
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Il existe avec des GLP-1/incrétine analogues tels que liraglutide et sémaglutide (Ozempic°, Wegovy°, Rybelsus° voir "L'obésité").
(Attention : le glucagon-like peptide 2 ou GLP-2 joue un rôle assez différent du GLP-1).
Le sémaglutide est une hormone propre à l'organisme qui a été légèrement modifiée pour agir plus longtemps. Les effets secondaires tels que les vomissements, la diarrhée, la constipation et les nausées surviennent principalement au début du traitement. Ce qui aussi insite à manger moins...
Le sémaglutide inverse également l'action de la dopamine dans notre cerveau. Les personnes qui prennent du sémaglutide ressentent donc une sensation de satiété, à la fois dans leur estomac - ce qui les incite à moins manger - et aussi dans leur tête. Une personne ayant des problèmes d'alcool aura donc moins envie de rechercher de l'alcool. Il en va de même pour l'envie de fumer, de vaper, de faire des achats excessifs, de jouer et, oui, de se ronger les ongles... (toxicologue Jan Tytgat (UZ Leuven), HLN 30/08/23).
La seule question qui se pose est la suivante : la sémaglutide - et son effet observé dans le cerveau - a-t-elle un impact direct sur l'alcoolisme et le tabagisme, ou s'agit-il d'un effet local sur l'intestin ? Car si l'on prend la sémaglutide et que l'on commence à charger l'intestin avec d'autres choses comme l'alcool, les effets secondaires tels que les nausées sont beaucoup plus prononcés, ce qui pourrait aussi être une raison de moins boire... (prof. dr. Luc Van Gaal (UZA), HLN 30/08/23).
Des études menées chez des patients diabétiques montrent que le semaglutide présente un avantage cardiovasculaire évident, se traduisant par une diminution des crises cardiaques, des accidents vasculaires cérébraux et du risque de décès. Cet effet secondaire positif s'appliquerait également aux personnes obèses.
Mais attention : le semaglutide fait perdre non seulement de la graisse mais aussi du muscle. Mais si le semaglutide vous fait manger moins de glucides et moins de graisses, vous devez toujours manger la même quantité de protéines pour conserver vos muscles. C'est là que les choses se gâtent souvent... En effet, lorsque vous arrêtez de prendre un médicament qui vous aide à perdre du poids, votre poids augmente toujours à nouveau. Mais vous pouvez le contrôler en faisant de l'exercice. Par exemple, une personne en mauvaise forme physique peut marcher pendant 15 minutes trois fois par semaine. Une personne en meilleure forme peut faire du jogging pendant une demi-heure trois fois par semaine pour relever le même défi...
Le Tirzepatide (Mounjaro°) active les mêmes récepteurs GLP-1 que l'Ozempic° et le Wegovy°, mais régule également une deuxième hormone, le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose ou GIPR, qui contrôle la sensation de faim.
Le GIPR (Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide), libérée par la paroi duodénale lors du passage d'aliments, stimule aussi la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras. Le GIPR et le GLP-1 se lient à des récepteurs spécifiques de la cellule bêta et potentialisent la sécrétion insulinique en présence de glucose (effet incrétine). Ils n'ont pas d'effet sur cette sécrétion en l'absence de glucose et ne provoquent donc pas de riposte insulinique accrue lorsque la glycémie est basse ou normale. Lorsque la glycémie est élevée, ces deux hormones stimulent donc conjointement la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas, tout en inhibant la sécrétion du glucagon par les cellules alpha du pancréas. Ce qui conduit à une baisse de production de glucose par le foie, en plus de retarder la vidange gastrique et de diminuer l'appétit. Chez le diabétique de type 2, la sécrétion insulinique par cet effet incrétine est déficitaire.
Toutefois, dans le diabète de type 2, l'effet incrétine est partiellement aboli alors que chez le sujet non diabétique, environ 70% de la sécrétion d'insuline après un repas est liée à cet effet. Le résultat est un pic d'insuline moindre et retardé après le repas, qui participe à l'augmentation anormale de la glycémie.
L'hormone ghréline (28 acides aminés, l'hormone de la faim) est sécrétée par l'estomac lors d'une ingestion d'aliments mais également synthétisée par l'hypothalamus. Ce peptide influence la sécrétion et la motilité du tractus gastro-intestinal, en particulier au niveau de l'estomac. Il régule en outre la prise de nourriture en stimulant les cellules du noyau arqué de l'hypothalamus, qui contrôle la satiété. Il stimule l'appétit et est donc considéré comme puissamment orexigène. Une augmentation du niveau de la ghréline ralentit le métabolisme de base et freine la dégradation des graisses périphériques. D'un côté la ghréline augmente donc l'envie de manger mais empêche également la perte rapide du poids malgré un jeûne (la raison pour laquelle une personne qui suit un régime amaigrissant classique souffre très vite de la faim tout en ayant des difficultés pour maigrir...). La ghréline communique avec la neuropeptide Y pour stimuler l'hypothalamus. Son activité est donc contrée par les hormones anorexigènes (GLP-1, Peptide YY...).
D'après une étude, la consommation de boissons pétillantes (eau, boisson sucrée) pourrait élever la concentration de la ghréline. Selon les chercheurs, le gaz dans ces boissons augmenterait la faim et donc l'envie de manger. Jusqu'à ce jour, les édulcorants synthétiques dans les boissons light étaient considérés comme responsables. Des amples recherchent seront nécessaires afin de confirmer ce résultat 
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Qui plus est : la ghréline est influencée par le signal visuel. On comprend ainsi mieux pourquoi le fait de passer trop de temps devant la télévision ou dans une cuisine est potentiellement néfaste pour la régulation de notre poids : cette stimulation excessive dérègle notre appétit .
En cas de manque du sommeil, l'organisme augmente la libération de ghréline, qui a son tour active le cortisol (hormone de stress). Ensemble, ils favorise la prise de poids corporel.
Des études antérieures ont démontré l'action stimulante de la ghréline sur la prise d'aliments (e.a. en agissant sur des arômes alimentaires) et sur la production de dopamine, un neurotransmetteur qui joue un rôle dans le système de récompense .
La leptine est associée à l'ingestion des graisses : la leptine, qui est sécrétée par les adipocytes, inhibe la prise de nourriture (diminution de l'appétit) et semble jouer un rôle dans les régulations à long terme. Elle est capable de passer la barrière hémato-encéphalique et agit via un récepteur membranaire, apparenté par sa structure aux récepteurs de cytokines. La leptine agit en partie en inhibant les neurones à NPY dans l'hypothalamus. Le taux de leptine est d'autant plus élevé que la masse du tissu adipeux est grande (la leptine est synthétisée proportionnellement à la masse adipeuse : la leptine est considérée comme le lien entre la masse adipeuse, l'apport alimentaire et le niveau énergétique). Cependant, chez le patient obèse, l'obésité est caractérisée, non par un déficit de production de leptine, mais plutôt par une résistance centrale à l'action de celle-ci. Cette résistance à la leptine (qui normalement émet un message de brûler des graisses) empêche l'arrivée du signal au cerveau, entraînant une perte de contrôle de la satiété : on continue avoir faim et stocker des graisses, au lieu de les brûler.
* Autrement formulé : la leptine régule l'appétit et le poids corporel. Elle communique au cerveau quand et comment il faut manger, et surtout quand il faut arrêter ; elle signale également au cerveau comment traiter l'énergie absorbée. La leptine détermine donc principalement l'impact des signaux insuliniques et détermine donc également la survenue d'une résistance à l'insuline ou non. En effet, diminuer la glycémie n'est pas le rôle majeur d'insuline. L'insuline sert principalement à stocker l'énergie absorbée dans les réserves (en cas de pénurie, pour survivre). Avec comme effet secondaire, une diminution de la glycémie.
* La résistance à la leptine provoque ainsi une prise de poids (ou empêche une perte de poids). En outre, en cas de surpoids, les adipocytes se gonflent et produisent de plus en plus de leptine pour tenter de transmettre au cerveau le signal "satisfait". En cas d'échec, l'organisme brûle d'abord moins de graisses, mais absorbe ensuite moins d'acides gras libres de la circulation sanguine. Toutefois, la présence en excès d'acides gras libres dans la circulation sanguine rend les cellules musculaires moins sensibles à l'insuline, entraînant une élévation de la glycémie. A son tour, cette résistance à l'insuline provoque une augmentation d'acides gras libres, ... : c'est le début du cercle vicieux...
* Une résistance aux récepteurs à la leptine peut se manifester lorsque une quantité suffisante en leptine ne peut pas se fixer correctement sur ses récepteurs. Chez les personnes souffrant de défauts aux récepteurs à la leptine, on observe suffisamment de leptine dans le sang, mais la leptine n'arrive pas à exercer son action et ces personnes deviennent obèses.
Ces personnes ont un sentiment de faim perturbé, entraînant un besoin incontrôlé de manger. Des régimes strictes durant des longues périodes, des troubles du sommeil, du stress émotionnel et une moindre production de testostérone pourraient perturber ce système de leptine.
* La leptine inhibe la sérotonine dans le cerveau, empêchant l'inhibition du système nerveux sympathique (SNS, axes du stress) qui prépare l'organisme à l'action. Lorsque le SNS est actif, aucune formation osseuse peut avoir lieu . Puisqu'après chaque repas nos cellules adipeuses seront activées, elles produiront chaque fois de la leptine, entraînant à terme une hyperleptinémie. Cette dernière assurera une inhibition chronique de l'enzyme la Tryptophane hydroxylase. Cette inhibition ne permettra plus la conversion de tryptophane en sérotonine, et induit donc une carence en sérotonine dans le cerveau. Le système nerveux sympathique (SNS, axes du stress) restera donc constamment actif (au lieu d'une stimulation temporaire en cas de stress aigu). La formation osseuse est ainsi empêchée.
La leptine et l''insuline sont donc partenaires de santé, ou non, tout dépend de l'alimentation. Plus on ingère des sucres, plus l'organisme libère de l'insuline, plus l'énergie apportée est stockée comme graisses. Ces graisses supplémentaires produisent encore plus de leptine. Des taux sanguins élevés chroniques de leptine entraînent à terme une résistance à la leptine : l'organisme n'arrive plus à décoder les signaux hormonaux qui indiquent la satiété (problème de communication métabolique). En cas de résistance à la leptine et à l'insuline, aucun signal de satiété n'est encore correctement interprété. Et comme on mange à sa fin...
En final, la graisse abdominale perturbe la libération de cytokines, des éléments très importants dans le contrôle de la réponse immunitaire / inflammatoire. Chez la personne obèse, on observe
- une augmentation des taux de leptine ce qui augmente le risque inflammatoire (la leptine présente donc une action pro-inflammatoire!) et ensuite la croissance et le développement de tumeurs... Chaque kilogramme de poids corporel est un kilo de plus vers le cancer!
- une diminution de la libération par des adipocytes de l'adiponectine (une adipocytokine anti-inflammatoire).
- dès que l'état inflammatoire se maintient, une production accrue de radicaux libres risque de provoquer des dégâts cellulaires, ce qui peut engendrer le développement d'un cancer...
Le meilleur remède n'est donc pas l'insulinothérapie, mais l'alimentation (chez le diabète de type 2). Des modifications au style de vie (perte de poids, activité physique accrue et une alimentation adaptée) aideront non seulement à contrôler le diabète mais également les maladies associées telles que les affections cardiovasculaires.
En résumé, le tractus digestif et le cerveau travaillent de concert dans la régulation de l'appétit ; cependant, l'équilibre entre les diverses hormones digestives anorexigènes (GLP-1, CCK, PYY, oxyntomoduline...) et les hormones orexigènes (ghréline stomacale, mais aussi la leptine et l'insuline pancréatique...) est très subtil. Leurs interactions s'avèrent tellement complexes. L'hypothalamus régule la prise alimentaire en fonction des informations (état d'adiposité et statut métabolique) qu'il reçoit de la périphérie par l'intermédiaire de médiateurs spécialisés, tels que la leptine et l'insuline. Ces informations convergent par voie humorale, mais également par voie nerveuse, essentiellement par l'intermédiaire des neurones afférents vagaux. La stimulation de ces afférences par les médiateurs contrôlant la prise alimentaire doit conduire à une réorganisation des réseaux neuronaux de cette structure nerveuse.
La cascade de la satiété (sensation de faim ---> régulation sensorielle ---> signaux digestifs ---> sécrétion d'hormones et de peptides éntériques ---> présence de nutriments dans l'intestin grêle via les chémorécepteurs) est complétée par des signaux métaboliques provenant de la production d'ATP par l'oxydation des substrats au niveau hépatique et cérébral.
On commence seulement à mieux comprendre les multiples applications pratiques qu'implique la découverte de ces peptides régulateurs de l'appétit.
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On peut déjà naturellement augmenter la satiété, c.à.d réduire l'appétit, en stimulant la sécrétion de CCK par l'ingestion de protéines de petit-lait (voir aussi "Prébiotiques" et "Lait et produits laitiers") : cette propriété résulte de la présence de glycomacropeptide, une des nombreuses protéines du petit-lait bovin. En consommant du petit-lait, le taux plasmatique de CCK est accru de 60% par rapport à celle de caséine...
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Aussi l'ingestion de fructanes (l'inuline et d'autres fructo-oligosaccharides (FOS)) exerce un effet sur la satiété, en entraînent une élévation des taux de GLP-1... (voir aussi : "Fibres alimentaires").
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