mTOR / mTORC1-pathway

 

          Laatste bijwerking : 2022.2.10

 

 

Onderzoek heeft aangetoond dat het voedselgevoelige enzym mTORC1 kinase (mammalian target of rapamycine complex 1, ook mechanistic target of rapamycine complex genoemd) een sleutelrol speelt in de celregulatie en de celfunctie (mammalian target of rapamycine is een eiwit aanwezig in alle cellen). Gezien zijn centrale rol wordt het mTORC1-complex de "dirigent van de cellulaire signaalsymfonie" genoemd. Het stimuleert gentranscriptie, translatie ribosoom biogenese, proteïnesynthese, celgroei, celproliferatie en lipidensynthese, werkt ontstekingsremmend en onderdrukt het mechanisme van mitochondriale autofagie.

 

Het mTORC1 wordt gezien als het zeer belangrijk convergentiepunt in de celsignalisatie gezien het vele intra- en extracellulaire signalen integreert, zoals groeifactoren (insuline, IGF-1), energiebepalende signalen (glucose, de AMP/ATP-ratio die het AMPK (AMP-geactiveerde proteinekinase) reguleert) en als belangrijkste: de beschikbaarheid van voldoende hoeveelheden aminozuren, in het bijzonder het essentiële vertakte-keten-aminozuur leucine voor de mTORC1-activatie.

 

 

mTOR reguleert groei en herstel door de distributie van voedingsstoffen te sturen:

 

Zolang mTOR aangeschakeld staat, maakt de cel eiwitten aan, groeit en deelt ze. Wordt mTOR geblokkeerd (door rapamycine bv. of door kortstondig vasten) dan vertraagt de celdeling of valt ze helemaal stil. Rapamycine kan het immuunsysteem doeltreffend onderdrukken, en wordt daarom gebruikt bij orgaantransplantaties en bij kankertherapie, waarbij de celdeling op hol slaat. Vervolgens, na het compleet stilvallen van mTOR, gaat de cel in een soort overlevingsmodus waarbij ze geen nieuwe delen meer aanmaakt maar eerder opruimt en herstelt. In afwachting dat het tij keert...

 

mTOR-stimulatie is een van de eerste problemen die optreden met een overmaat proteïnen of aminozuren (overmatig eten van spiervlees : spiervlees, in tegenstelling tot orgaanvlees, stimuleert mTOR en doet de insulinemie stijgen). mTOR-stimulatie stimuleert dan eerder groei dan herstel. Eerder reproductie dan langer leven.

 

Eenmaal de reproductiefase bij levenden voorbij, wordt daarenboven de herstelcapaciteit van het organisme (meestal oxidatieve celschade) onvoldoende en gaan de systemen slechter werken.

 

Het alternerend activeren/inhiberen van autofagie is belangrijk voor het evenwicht tussen afbreken en opbouwen. Dat kan met intermittent vasten (bv. 16/8). Eet je constant aan, dan blijft autofagie geremd zodat beschadigde cellen niet kunnen verwijderd en gerecycleerd.

 

 

De voordelen van eiwit- en suikerrestrictie :

 

Aminozuren (eiwit) en glucose/insuline stimuleren mTOR rechtstreeks, daarom hebben overmatig suikers en eiwitten zo een schadelijk effect op de gezondheid. En op het verouderen want, door het stimuleren van mTOR, onderdrukken aminozuren ook het mechanisme van autofagie, zodat afval en celresten zich in de cellen ophopen.

 

--> Paradoxaal zal eiwitrestrictie het celonderhoud en de vorming van nieuwe eiwitten bevorderen...

 

Insuline alsook groeifactoren zoals IGF-1 stimuleren mTOR, zodat je deze best allebei laag houdt.

 

Oxidatieve celschade kan je niet mijden. Alle cellen verbruiken immers zuurstof.

 

Wil je langer leven, stimuleer dan het herstel, niet de groei : door bewegen, vasten ("Calorie-restrictie") of een dieet rijk aan vetten, en arm aan suikers en eiwitten ("Ketogeen dieet"), die de activatie van mTOR niet stimuleren (noch de spiegels van insuline, IGF-1 of leptine).

 

Metformine (geneesmiddel), extract van blad van Blauwe Gember (Jiaogulan, China) en berberine (actief bestanddeel van Zuurbes (Berberis vulgaris)) desactiveren ook de mTOR-pathway door het AMPK te stimuleren.

 

AMPK (adenosine monophosphate activated protein kinase) is een van de basisenzymen van het organisme, omdat het betrokken is bij de normalisatie van het energiemetabolisme, bij de regulatie van de voedselinnamen en de gevoeligheid van de weefsels. AMPK speelt ook een sleutelrol in bepaalde metabole ziektebeelden zoals diabetes, insulineresistentie, obesitas of bij complicaties gelinkt aan diabetes. De activatie van dit eiwit AMPK verbetert de glucose-opname van de spieren, de synthese van mitochondria en autofagie. 

 

Insuline-resistentie en een voeding arm aan antioxidantia en aan gezonde vetten remmen de activiteit van AMPK. Omgekeerd werd laag AMPK gelinkt aan insulineresistentie, obesitas, neurodegeneratie en chronische inflammatie. Het activeren van AMPK zorgt voor dezelfde voordelen als bewegen, dieet en gewichtsverlies : het verbetert een hele rij chronische aandoeningen.

 

Ten slotte stimuleert AMPK de cellulaire en mitochondriale autofagie (mitofagie) en de mitochondriale biogenese, alsook de pathways van insuline, leptine, mTOR, IGF-I en PGC-1alfa (Proliferator-activated receptor Gamma Co-activator 1 alfa).

 

mTOR inhibitie (intermittent vasten, polyfenolen als curcumine, quercitine, resveratrol..., EGCG (in Groene thee), polyfenolen in koffie en in zwarte chocolade....) stimuleert dus autofagie.

 

Berberine bezit nog andere eigenschappen van metformine : activeert het enzym AMPK, verhoogt de insuline-gevoeligheid, verlaagt de gluconeogenese, verlaagt de glucose-absorptie in de darm, verlaagt de vetopslag... Door AMPK te activeren zal berberine :

 

 

• de bloedwaarden van de circulerende vetten (triglyceriden, LDL-cholesterol) verlagen door het metabolisme van vetzuren te stimuleren in de mitochondria : stimuleren in de lever en de skeletspieren van de oxidatie van vetzuren (met vorming van ketonen : cetogenese);
• de gevoeligheid aan insuline verbeteren door de productie te verhogen van GLUT4, een glucose-transporter in spier- en vetweefsel ;
• de insulinegevoeligheid verbeteren door het intracellulair transport van glucose te vergemakkelijken, waardoor het organisme de aanwezige suikers en insuline beter kan gebruiken, wat moet leiden tot een verlaging van de glykemie;
• ...

 

Rapamycine : voorkomt de groei en vermenigvuldiging van cellen (kanker!) door een voedseltekort voor te spiegelen.

 

• lichaamscellen gebruiken een periode van vasten om zich te ontdoen van afvalstoffen (autofagie). Daartoe worden de spijsverteringsorganen van de cel, de lysosomen, door de eigen afvalverwerking van de cel van onbruikbare celbestanddelen in de vorm van eiwitten, vetten en koolhydraten voorzien. Hieruit recycleren de lysosomen grondstoffen voor de cel en zorgen zo voor haar vitaliteit. Op dit effect is het intervalvasten gericht.

 

 Beperk daarom je eiwitinname tot wat je lichaam nodig heeft : 1 tot 1.5g/kg lichaamsgewicht/dag. Naast vlees en vis zijn ook eieren en noten eiwitbronnen. Zelfs sommige groenten zoals bonen, broccoli...

 

Hoe stimuleert het westerse dieet de activatie van de mTORC1?

Het westerse dieet stimuleert de mTORC1-activatie op 3 manieren :

 

1. via leucine (vertakte aminozuren):

 

Het westerse dieet, dat rijk is aan vlees- en zuivelproducten, zorgt voor belangrijke hoeveelheden leucine. Leucine is niet alleen belangrijk voor de synthese van spiereiwitten, maar kan ook omgezet worden in lipiden (vetzuren en cholesterol) en kan worden gestockeerd in vetweefsel.

 

De synthese van spiereiwitten is het best gediend met een 2:1:1 verhouding van leucine, isoleucine en valine. Teveel leucine of leucine alléén kan de concentraties van andere aminozuren verminderen. De natuurlijke verhouding in melkwei (25% BCAA) voldoet. Additioneel leucine leidt niet tot betere resultaten , maar tot een grotere ammoniakaanmaak wat weegt op de prestaties  .

 

2. via de IGF-1 en insuline :

 

Melkproteïnen en zuivelproducten spelen in op de insuline/IGF-I pathway voor de activatie van mTORC1. Er zijn epidemiologische gegevens bij volwassenen die duidelijk de correlatie tussen verhoogde zuivelproteïnenconsumptie en verhoogde IGF-1-serumlevels bevestigen. Proteïnen sturen niet alleen het groeihormoon (hGH), maar ook de mTOR- en PKA-pathway (resp. eiwit- en suikermetabolisme). IGF- I werkt direct in op TOR en op insuline.

 

3. via glucose :

 

Hoogglykemische diëten activeren het mTORC1-mechanisme via het verhoogd glucoseaanbod en ook via de glucosedependente insuline-signaling. Hoogglykemische en insulinemische voedingswaren zijn zeer typisch voor het westerse dieet en maken nagenoeg de helft van de energie-inname per capita in de Verenigde Staten uit. En dit zal nog toenemen met het steeds toenemend verbruik van fastfood.

 

4. via andere nutriënten die mTOR activeren : glutamine, methylfolaat, vitamine B12...

 

Een whole-food carnivoor dieet (alle soorten vlees (whole food) van dierlijke oorsprong (vetweefsel, orgaanvlees, merg...), op zich toch ook een ketogeen dieet want niet-plantaardig en arm aan suikers) zou "in principe" mTOR kunnen activeren, en dus vervolgens niet het herstel maar de groei (bv. aanmaak van spierweefsel) stimuleren.

 

---> Zoals een ketogeen dieet wordt een carnivoor dieet gekenmerkt door lage insulinespiegels en een stabiel blijvende verhouding insuline/glucagon. Alhoewel insuline, in een ketogene toestand, een veel sterkere activator van mTOR is dan leucine (insuline werkt gedurende 3 tot 4 uren, leucine maar gedurende 45 minuten tot 1 uur lang), zal, zolang die verhouding insuline/glucagon stabiel blijft, het effect van insuline op mTOR beperkt blijven.

 

---> Wil je langer leven, stimuleer dan het herstel, niet de groei? Maar groei is ook nodig, bv. voor spieraanmaak bij ouderen.

 

---> Een combinatie van soms een carnivoor dieet (ON : voor de groei) en soms intermitterend vasten (OFF : ketogeen voor het stimuleren van de autofagie) past ook evolutionair : soms carnivoor dieet (resultaat van jacht op wild), soms vasten door voedseltekort.

 

---> Voor een optimale gezondheid en lang leven, activeer en desactiveer cyclisch mTOR en autofagie :

 

---> mTOR OFF : door vasten (24, 48, 72 uren) schakel je eerst alles uit en switch vervolgens op AMPK, autofagie, apoptose en celrecyclage

---> mTOR ON : met eiwitten en vlees ---> anabool ---> spieraanmaak ---> groei

---> mTOR OFF ...

---> mTOR ON ...

 

 

 

Specifiek geval : Acné

 

De laatste jaren werd er gewezen op de rol van verhoogd insuline en IGF-1 in de acnepathogenese die voor verlaagde nucleaire levels van FoxO (forkhead box class O)-transcriptiefactoren zorgen. Deze FoxO-transcriptiefactoren moduleren de mTORC1-signalisatie. Zoals mTORC1 zijn de FoxO’s betrokken in de regulatie van de celproliferatie, apoptose, de antioxidatieve stressresponsen en de regulatie van het metabolisme.

 

FoxO1 controleert de somatotropische as en wijzigt de grootte van de androgeenreceptorsignaling. Het interageert bovendien met belangrijke nucleaire regulatoren van de homeostase, het metabolisme en de lipogenese van de sebumklieren en vooral, het coördineert op belangrijke wijze de activiteit van mTORC1.

 

Wanneer mTORC1 wordt geactiveerd, komt een verhoogde proteïnen- en lipidensynthese tot stand. Er is celproliferatie, celdifferentiatie met hyperproliferatie van acro-infundibulaire keratinocyten, er is talgklierhyperplasie, verhoogde sebumlipogenese, insulineresistentie en verhoogde BMI.

 

1. • Leucine kan op 2 manieren invloed hebben op de sebumlipogenese: enerzijds via het stimuleren van het mTORC1-mechanisme en anderzijds als structurele lipidenprecursor voor de-novo-sebumlipidensynthese.

 

Zuivelproducten, rood vlees en koolhydraten kunnen worden afgebroken tot leucine, een essentieel aminozuur dat voorkomt in eiwitten. Leucine en suiker kunnen op hun beurt insuline en insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) produceren, die via verschillende routes androgeenreceptoren in het hele lichaam kunnen bereiken, waaronder de huid. Het resultaat is sebogenese, lipogenese en keratinisatie, die folliculaire ontsteking en proliferatie van de bacteriën die verantwoordelijk zijn voor acne, Cutibacterium acnes, veroorzaken.

 

1. • Tijdens de puberteit gaat de mTORC1-activatie die door voeding gemedieerd wordt de mTORC1-activatie door de puberteit overlappen (gedreven door IGF-1/androgenen). Het verschijnen van acne valt samen met de groeifase van de pubertijd, die geïnduceerd wordt door de verhoogde hypofysaire secretie van groeihormonen en de door groeihormoon gemedieerde hepatische secretie van IGF-1, die een belangrijke rol speelt in de pathogenese van acne o.a. als mediator van de celproliferatie van sebumklieren en lipogenese.

 

De behandeling van acne is afhankelijk van de ernst van de aandoening, de mate van ontsteking en de medische voorgeschiedenis van de patiënt.

          

 

 

De lezer dient steeds in acht te houden dat de beschreven curatieve eigenschappen in geen enkel geval het medisch advies vervangen, welke steeds onmisbaar is bij het stellen van een diagnose en bij bepaling van de ernst van de aandoening. Wel wordt de gebruiker gestimuleerd beslissingen met betrekking tot zijn gezondheid te nemen, op basis van eigen research, steeds in samenspraak met een professionele gezondheidswerker.

 

In alle gevallen valt het gebruik van dit programma enkel onder de controle, het beheer, de risico's en de verantwoordelijkheden van de gebruiker.