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Le cycle de méthyle

 

Dernière mise à jour : 2022.2.7

 

 

(cycle de SAM, cycle de la Méthionine):

Comme l'oxydation, la méthylation est un processus biochimique physiologique qui donne lieu au transfert d'un groupe méthyle (-CH3) d'une molécule à une autre. Le résultat final est capital : chaque mouvement d'atomes de carbone correspond à une création. Ce processus est donc crucial.

Toutes les catégories de cellules font l'objet d'une méthylation (pour entretenir, réparer et fabriquer notre ADN p. ex. avant que la cellule ne devienne cancéreuse ou pour transmettre d'informations d'une cellule mère aux cellules filles lors de la division cellulaire).

 

Ainsi,

 

    • la méthylation des protéines est essentielle à la communication entre les cellules par l'activation des récepteurs membranaires,

    • la méthylation des phospholipides permet de maintenir la flexibilité et la perméabilité de ces membranes, qualités indispensables aux échanges entre les cellules,

    • la méthylation est également nécessaire à la fabrication du plus important antioxydant dans l'organisme, le glutathion, un antioxydant fondamental qui est au centre de la détoxication de notre organisme. Elle est à l'origine de la fabrication de l'adrénaline à partir de la noradrénaline et de la mélatonine à partir de la sérotonine, régulant ainsi en grande partie l'activité cérébrale, influençant le sommeil et intervenant positivement dans les processus de la douleur,

    • la méthylation est utilisée par le foie pour effectuer son rôle de détoxication,

    • la méthylation des gènes est impliquée dans la croissance (le cancer?) et le métabolisme (l'obésité?).

 

 

 

Sommaire :

Le cycle

 

La modulation de SAM

 

La méthylation

 

Côté pratique

Contenu :

          

Le cycle

 

Dans la méthylation, 2 cycles métaboliques importants sont impliqués : le cycle d'acide folique et le cycle d'homocystéine.

 

Toutes les réactions de méthylation exigent la présence d'une molécule, la S-adénosylméthionine ou SAMe. Cette molécule est fabriquée à partir de la méthionine et de l'ATP :

 

    • Initialement, la méthionine est convertie en SAMe, la forme active de la méthionine. Via la méthionine-adénosyl-transférase, la SAMe est ensuite transformée en S-adénosylhomocystéine (SAH) et finalement, après hydrolyse, en adénosine et en homocystéine. La SAMe agit ici comme donneur de groupement méthyle.

 

    • L'homocystéine est :

 

      • soit transformée en cystathionine (transfert de S), en présence de la sérine et de la vit B6, et enfin en cystéine (aussi en présence de vit B6),

      • soit reméthylée avec formation de la méthionine (en présence de la vit B6 et l'acide folique - B9).

 

 

Résumé :

 

    • L méthionine (dans le foie) ---> via la adénosyltransférase + ATP ---> SAMe  ---> via la méthyltransférase (- méthyle) ---> SAH

 

---> SAH ---> via la hydrolase (-adénosine) ---> homocystéine  --->

 

----> Homocystéine ---> 3 routes

 

soit :

 

        • route 1 : N - réméthylation --->  

 

(dans les mitochondries) ---> + méthyle (e.a. la bétaïne (possède 3 groupements méthyle), choline...), CoQ10, NAD (B3), B9    ---> méthionine  + sérine * rétrocontrôle : activée par SAMe

 

 

Lors de la méthylation de l'homocystéine en méthionine, la bétaïne (triméthyle glycine) est convertie via la glycine en sérine. Cette sérine traverse facilement la membrane mitochondriale vers le cytosol pour être transformée en glycine. La glycine et la sérine peuvent agir comme donneur de groupes méthyle (vit B15) aussi bien dans le cytosol que dans les mitochondries et transférer leurs groupes méthyle au THF (tétrahydrofolate : voir plus loin) en formant du méthyleTHF (MTHF) et récupérer, d'une façon irréversible, de la méthionine à partir de l'homocystéine (voir route 3). La bétaïne réduit donc les taux d'homocysteïne et élève ceux de SAMe!

 

---> les acides aminés, sérine et glycine, jouent donc le rôle de lien entre le métabolisme 1C dans le cytosol et le métabolisme 1C dans les mitochondries.

 

soit :

 

        • route 2 : lorsque les taux de la cystéine sont insuffisants : --->

 

(dans les mitochondries) ---> + sérine, SAMe et B6  ---> cystathionine  ---> cystéine  (---> taurine ---> SO4 ) (élimination)  * rétrocontrôle : activée par SAMe/B6

 

soit :

 

        • route 3 : N - réméthylation lorsque l'apport de la méthionine alimentaire est insuffisant ---> pour la synthèse de protéines et de polyamines (spermine, spermidine, putrescine), des substances impliquées dans la croissance et la spécialisation cellulaire.

 

(dans le cytosol) ---> + méthyle (méthyle THF /vit B12...) ---> méthionine  * rétrocontrôle : freinée par SAM/B6

 

 

Méthyle THF provenant du  

 

cycle de l'acide folique :

 

méthyle THF (tétrahydrofolate, B9) / B12 ---> - méthyle ---> THF --->

 

---> THF  ---> + méthyle (sérine, B6) ---> méthylène THF ---> Méthyle THF

 

 

(- méthyle) : la SAMe joue ici le rôle de donneur de groupements méthyle aux accepteurs de groupements méthyle dans la synthèse de : créatine, choline, adrénaline, bétaïne, carnitine, ...

 

(+ méthyle) : avec l'aide de : sérine, méthyleTHF, bétaïne, choline... comme donneurs de groupements méthyle dans la synthèse de la méthionine.

 

 

 Chaque méthylation est dépendante de la vit B9, B12 et de la méthionine.

 

Le lien entre le cycle d'acide folique et le cycle d'homocystéine est donc d'une importance cruciale, non seulement dans le recyclage de l'homocystéine toxique, mais également pour assurer une synthèse suffisante de SAM, indispensable dans la méthylation d'ADN et d'autres accepteurs de groupements méthyle.

 

Un excès d'acides aminés soufrés (l'homocystéine, ainsi que la méthionine) provoque un stress oxydant et donc des dégâts.

 

Un excès d'homocystéine est normalement tamponné par une présence suffisante de méthionine.

 

Un excès de méthionine est normalement tamponné par la présence suffisante de glycine (acide aminé non soufré).

 

Lorsque toute la glycine est exigée pour tamponner la méthionine, la concentration restante de la glycine sera insuffisante pour la synthèse de collagène (glycine-proline-hydroxyproline) et de glutathion (antioxydant).

 

---> le tissu musculaire contient environ 2% de méthionine et 7 - 8% de glycine

---> le tissu conjonctif contient environ 0.9% de méthionine et 23-24% de glycine

 

Il est donc important de manger de la viande rouge (musculaire), mais également toutes les sortes de viande (whole food) d'origine animale (tissu adipeux, abats, moelle...). On assure ainsi un meilleur apport de nutriments, plus riche en glycine (par rapport à la méthionine), et sans antinutriments (contrairement aux aliments d'origine végétale).

 

 

          

La modulation de SAM :

 

La SAM est le métabolite qui régule la quantité d'homocystéine qui sera convertie via un transfert de soufre (S) ou via une réméthylation.

 

    • lorsque la concentration de la méthionine est suffisante, environ 50% de l'homocystéine sera converti en cystathionine.

 

    • lorsque la concentration de la méthionine est trop élevée, il y a également trop de d'homocystéine : la SAM régularisera via un transfert de soufre (S) vers la cystathionine.

 

    • lorsque la concentration de la méthionine est trop faible, l'homocystéine sera reméthylée en méthionine.

 

      • soit via la méthionine synthase (mitochondries) et via la MéthyleTHF-réductase (en présence de la vit B12 et de l'acide folique - B9) (dans le cytoplasme),

        • lorsque le cycle d'acide folique n'est pas assez performant, suite à un déficit en vit B12, B9, B6 ou en SAM, la reméthylation ne fonctionne plus bien,

          • un manque de B12 peut donc abaisser la synthèse de folates et entraîner une homocystéinémie,

            • un déficit en folates freine la synthèse de méthionine,

              • une déficience en méthionine --> une synthèse hépatique insuffisante de SAM.

            • une homocystéinémie est considérée comme facteur de risque indépendant d'affections cardiovasculaires.

 

      • soit via la bétaïne homocystéine-méthyl-transférase hépatique.

 

 

Des valeurs sériques élevées de la SAM reflètent ainsi un excès de méthionine, qui freinera la réméthylation vers la méthionine et stimulera plutôt sa conversion en cystathionine.

 

Attention :

 

    • le métabolisme de la méthionine est aussi influencé par l'apport des protéines alimentaires (y compris ses taux de méthionine), par des hormones (oestrogènes), par l'âge... : le métabolisme de l'homocystéine est donc également influencé.

    • il y a probablement un facteur génétique en jeu, responsable des taux plus élevés d'homocystéine.

 

          T

Méthylation :

 

La SAM sert de donneur de méthyle pour

 

La N - Méthylation :

 

    • de la noradrénaline en adrénaline

    • du guanidino-acétate en créatine

    • de la nicotinamide en N-méthyl-nicotinamide (processus de détoxication)

    • de la phosphatidyl-éthanolamine en phosphatidylcholine (lécithine), une phospholipide membranaire et donneur de choline dans la synthèse de l'acétylcholine

    • de la lysine en L-carnitine

    • de la guanosine (du premier nucléotide des ARNm) en N-méthyl-guanosine : augmente la stabilité et favorise son passage du noyau vers le cytoplasme

    • de la cytosine en 5-méthylcytosine : la méthylation sur cytosein (et guanine) de l'ADN est un des facteurs qui contrôlent l'expression des gènes, c.à.d. leur traduction en protéines à bon escient; la cytosine méthylée est plus sensible aux changements chimiques qui conduisent à des mutations (les mutations ne se produisent donc pas seulement à partir de la sélection naturelle). D'autre part, l'épigénétique a aussi une influence sur les mutations/l'évolution, en rendant les gènes plus stables...

    • dans la synthèse de la tétrabioptérine : indispensable dans le métabolisme des acides aminés aromatiques : tyrosine vers dopa (---> noradrénaline ---> adrénaline), tryptophane vers sérotonine (---> mélatonine)

    • ...

 

La O - Méthylation :

 

    • pour l'inactivation des catécholamines par les monoamine oxydases (MAO)

    • dans la phase II de détoxication de deux métabolites des oestrogènes

    • dans la synthèse de la mélatonine à partir de la N-acétyl-sérotonine

    • ...

 

 

 Puisque la SAMe est la substance de méthylation par excellence, tout ce qui épuise la SAMe abaisse la méthylation. Tout de qui entrave la synthèse de l'ATP (p.ex. l'alcool), épuisera la SAMe. Le manque de vitamines B6, B12 et B9 l'épuisera également.

 

 

---> l'épuisement de méthionine, de B12 et/ou de B9, et donc la production de SAM entraînera donc le déficit de leurs dérivés : créatine, choline, adrénaline, carnitine, sérotonine, mélatonine, bétaïne, ...

 

 

L'activité de méthylation décline avec l'âge : on croit que ce ralentissement contribue au processus de vieillissement et au développement de plusieurs maladies. Le sulforaphane (Crucifères) agit comme inhibiteur de la déméthylation au niveau du noyau cellulaire : une méthylation des protéines nucléiniques mets les gènes sur "ON", une déméthylation sur "OFF". En inhibant la déméthylation, les gènes (dont les gènes suppresseurs de tumeurs tels que p53) restent actifs. La méthylation d'ADN joue un rôle crucial dans le développement de presque tous les cancers.

 

Inversement, il semble que des réactions d'hyperméthylation au niveau de l'ADN jouent un rôle fondamental dans le développement du cancer du côlon :

 

Les chercheurs ont pu mettre en évidence que le facteur le plus important dans l'hyperméthylation de l'ADN est l'âge, en particulier après 50 ans Tapp, H. S., Commane, D. M., Bradburn, D. M., Arasaradnam, R., Mathers, J. C., Johnson, I. T. and Belshaw, N. J. (2012), Nutritional factors and gender influence age-related DNA methylation in the human rectal mucosa. Aging Cell. doi: 10.1111/acel.12030 . Ces mutations sont également plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes. En outre, plus les taux de vitamine D et de sélénium dans le sang sont élevés moins il y a de mutations, ce qui confirmerait un rôle anti-cancer de la vitamine D et du sélénium. Du côté des points négatifs, c'est le surpoids qui a été associé à plus de changements épigénétiques (en relation avec l'environnement) et donc à un risque de cancer plus élevé. Mais plus surprenant, les chercheurs constatent aussi que les personnes qui ont des taux de vitamine B9 élevés dans le sang ont plus de risques de subir des changements épigénétiques Charles MA, Johnson IT, Belshaw NJ. Supra-physiological folic acid concentrations induce aberrant DNA methylation in normal human cells in vitro. Epigenetics. 2012 Jul;7(7):689-94. doi: 10.4161/epi.20461. et donc théoriquement d'avoir plus de risque de développer un cancer du côlon.

 

Côté pratique :          

 

Des suppléments de SAMe doivent être protégés par enrobage entérique (résistant à l'acidité gastrique) et contenir la seule forme physiologique active S,S (p. ex. par fermentation à base de levure).

 

On a constaté que dans de nombreux de cas, la SAMe, administrée à un dosage de 400 à 1200mg par jour, soulage la douleur, diminue l'inflammation et protège les cartilages articulaires. Le SAM pourrait élever le nombre des chondrocytes dans le cartilage entraînant une synthèse plus importante de protéoglycanes et de fibres de collagène  (voir aussi : "L'usure articulaire").

 

    • la posologie journalière recommandée est de 400 à 800mg par jour. L'amélioration des symptômes intervient normalement en moins de 15 jours.

    • il est bien souvent nécessaire d'associer la SAMe à d'autres compléments nutritionnels pour traiter certaines pathologies.

    • le traitement par SAMe est un traitement de fond et de terrain : il ne faut donc pas interrompre son utilisation avant d'avoir obtenu une amélioration complète. Cela ne pose aucun problème puisque la SAMe ne présente aucun risque d'accoutumance, ni aucun effet secondaire.

    • des concentrés de jus de pommes sont riches en SAM.

 

 

Eléments de base pour la synthèse de SAM :

 

    • bétaïne (Allégation de santé confirmée par l'EFSA (European Food Safety Authority)
      Liste des allégations autorisées
      : 1.5g/jour contribue au métabolisme normal de l'homocystéine), choline ( à 3g/j), cystéine, sérine, histidine, ...

    • vitamines B12, B9 (en particulier chez la personne âgée ) et le tétrahydrofolate (THF), B6, ...

    • vitamine C : favorise l'absorption det le métabolisme du fer, entraînant une amélioration de la méthylation.

    • privilégiez les aliments riches en groupes méthyles : le quinoa, les betteraves, les végétaux vert foncé cuits comme les épinards ou le brocoli, le jaune d’œuf, l’agneau, le poulet...

    • restez attentif à vos apports en soufre, en consommant suffisamment d’ail, d’oignon, de crucifères, de jaune d’œuf, de poisson, etc., car le soufre est nécessaire au transfert des « groupes méthyles » et donc à la méthylation.

     

    • soyez attentif, surtout après la cinquantaine, à vos rations de protéines animales qui apportent certains acides aminés essentiels à une bonne méthylation (difficiles à trouver dans le régime végétarien) :

     

      • la choline diminue la concentration de graisses dans le foie et, surtout, est précurseur d’un neurotransmetteur essentiel : l’acétylcholine. C’est dans le jaune d’œuf qu’elle est la plus abondante.

      • la glycine provient des œufs, du poisson, de la viande, du lait, de nombreux fromages et yaourts. Elle est également présente dans de beaucoup de compléments alimentaires sous forme de « glycinates » comme, par exemple, le glycinate de magnésium.

      • la taurine est essentielle pour un bon fonctionnement cardiaque musculaire, et à une bonne digestion des lipides. Elle réduit l’anxiété et, de ce fait, vous la trouverez dans de nombreux compléments alimentaires, associée au magnésium. Elle provient des poissons, des fruits de mer comme les palourdes et les huîtres, des volailles (poulet et dinde), du bœuf, et, en moindres quantités, dans certains aliments d’origine végétale comme les betteraves, les noix, les haricots secs, etc.

      • d’autres acides aminés comme l’arginine, que les sportifs (body builders) connaissent bien, favorisent la méthylation. Elle est conseillée par certains médecins pour mieux lutter contre la fatigue chronique et favoriser la vasodilatation, donc pour améliorer les troubles de l’érection.

 

 

Des déficits en SAM peuvent survenir suite à une inhibition enzymatique ou à une plus faible affinité enzymatique dans :

 

 

 

 

 

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