Darmhormonen

Laatste bijwerking : 2023-10-24

De darm leidt niet alleen een eigen leven, hij heerst ook over andere gebieden : hij geeft instructies aan buurtorganen, coördineert de verdediging tegen infecties en de spierbeweging. Hij moet hard werken en de ingewonnen informatie verzamelen. Hij is in staat deze op te slaan, toestanden te analyseren et hierop te reageren.

Endocriene cellen "smaken" ons eten en stellen hierop een reeks hormonen vrij die met de pancreas bepalen hoeveel insuline in de hersenen moet vrijgesteld worden om een gevoel van verzadiging op te wekken en voor het zo goed mogelijk verloop van de vertering en de absorptie van nutriënten.

De informatiestroom afkomstig van het darmstelsel is continu : Little Brain brieft aan Big Brain. De meeste informatie wordt verspreid van beneden naar boven, gewoon omdat zij belangrijker is dan deze die van boven komt. In tegenstelling tot de hersenen die volledig afgeschermd zijn van de rest van het organisme, bevindt de darm zich midden actieve organen. De darm weet alles : wat we eten, de hoogte van de hormoonspiegels in het bloed, de toestand van ons immuunsysteem...

Via de Nervus vagus (tiende hersenzenuw die de darm verbindt met de hersenen) beschikt de darm over een directe verbinding voor uitwisseling van informatie uit zijn omgeving.

De darm produceert hiervoor dezelfde neuro-mediatoren :

serotonine, hormoon van het goed gevoel, wordt voor 60% in de darm aangemaakt
acetylcholine, de chemische bode van het geheugen
noradrenaline betrokken bij de opmerkzaamheid, het leren, de emoties et de slaap
GABA, gamma-aminoboterzuur, bevordert rust en ontspanning

En juist hier komen de darmbacteriën tussen : zij kunnen deze neurotransmitters stimuleren.

Zo kan tryptofaan (een essentieel aminozuur, nodig voor de aanmaak van serotonine) niet door het organisme zelf aangemaakt maar enkel via de voeding of met de hulp van darmbacteriën.

---> Pathogene bacteriën in het microbioot kunnen dus het zenuw- en emotioneel evenwicht verstoren.

Een onaangepaste darmflora kan dus direct inwerken op je geestesgesteldheid, op je stress-weerbaarheid en op de kwaliteit van je slaap.

Sommige pathogene bacteriën gaan zelf tryptofaan verbruiken, of ook tyrosine (de voorloper van dopamine en noradrenaline).

De functies die de darm uitoefent of waaraan hij deelneemt hebben niet uitsluitend te maken met vertering maar zijn dus ook immunitair, endocrien, zelfs neurologisch als we het bestaan van een cerebro-intestinale as aannemen. De productie van regulerende peptiden, de enen gesynthetiseerd door het centraal of perifeer ZS, de anderen door endocriene cellen in de digestieve tractus en de pancreas, veronderstelt het bestaan van complexe feedback mechanismen.

Het is reeds lang bekend dat insuline een belangrijke rol speelt in de metabole controle. Het suikergehalte in het bloed is een goede regulator van de activiteit van de suikergevoelige neuronen. Bij hypoglykemie stellen deze neuronen een deficit aan glucose vast, waardoor de neuronen in het hongercentrum worden geactiveerd. Omgekeerd, van zodra de glykemie stijgt (bv. na maaltijd) stopt de activatie waardoor het verzadigingsgevoel wordt opgewekt. Natuurlijk spelen niet alleen suikers maar ook vetzuren, aminozuren en andere verteringsproducten een rol bij de metabole controle.

Buiten voedingsstoffen en metabolieten spelen ook specifieke hormonen een voorname rol :

Zo is secretine (een peptide van 27 AZ) een hormoon vrijgesteld door de duodenale mucosa ; het stimuleert de secretie van met bicarbonaat geladen pancreassap (en van gal) (zie ook "Zuur-base evenwicht"), van intestinaal sap en van speeksel. Het verlaagt ook de suikerspiegel in het bloed. Doch ook de hypothalamus is, zoals de darm, bekwaam secretine aan te maken.

Orexine is een neuropeptide, geproduceerd door de hypothalamus, dat tal van functies regelt, waaronder slaap en honger. Mensen met chronisch lage orexine niveaus lijden aan narcolepsie (slaapziekte) en obesitas. Suiker blokkeert juist het vrijkomen van orexine, en kan dus slaperiger en minder scherp maken. Lage orexine-niveau's werden ook gelinkt aan wiegedood, vroeggeboorte (link met apneu) en werden ook gezien na vaccinaties...

Cholecystokinine (CCK) is een hormoon vrijgesteld door de darmmucosa onder de invloed van de passage door de darm van zuren of vetten, waarbij, via humorale weg, de pancreassecretie (verteringsenzymen) en de contractie van de galblaas (galafscheiding) wordt geïnduceerd. Cholecystokinine wordt ook aangemaakt door de hypothalamus waar het verzadigingscentrum zich beïnvloedt : het peptide remt de opname van voedingsstoffen en moet beschouwd worden als anorexigeen (dat de inname van voedsel stopt).

Peptide YY (PYY, 36 AZ) is een hormoon vrijgesteld door de mucosa van het distale gedeelte van de dunne en dikke darm in functie van de hoeveelheid opgenomen calorieën (en vooral bij inname van vetten). Dit peptide inhibeert de inwerking van secretine en van cholecystokinine op de pancreassecretie. Obese individuen vertonen lagere spiegels van peptide YY en de werking van dit peptide wordt aanzien als anorexigeen. Het onderdrukt ook de spiegels van het neuropeptide Y met een vermindering van de eetlust en van de geabsorbeerde hoeveelheden als gevolg. Het regelt eveneens de ghreline-spiegels.

Een ander peptide, het "neuropeptide Y" (NPY, 36 AZ) wordt vrijgesteld door de hersenen en vertoont een bepaalde structuurgelijkenis met het peptide YY (70% van de AZ zijn gemeenschappelijk). Dit peptide speelt een belangrijke rol in de controle van de eetlust, daar de kern van de hypothalamus specifieke receptoren voor dit peptide bezit. Het peptide wordt beschouwd als orexigeen (dat de eetlust stimuleert, het tegengestelde van "anorexigeen").

Oxyntomoduline is een ander sterk anorexigeen peptide (37 AZ) dat wordt vrijgesteld na de maaltijd door endocriene cellen van het distale gedeelte van de dunne darm. Het schijnt, zoals het peptide YY, rechtstreeks te reageren op het verzadigingscentrum thv de hypothalamus.

Glucagon-like peptide I of GLP-1 (of incretine) wordt gesecreteerd door de darm na voedselinname en stimuleert de vrijstelling van insuline (insulinotroop), niet alleen door centrale sturing maar ook perifeer thv de lever en de poortader. Bij een glykemiestijging wordt GLP-1 vrijgesteld dat op zijn beurt de vrijstelling van insuline stimuleert. Het GLP-1 is insulinotroop, verhoogt de gevoeligheid voor insuline en verbetert de glucosetolerantie na orale inname van glucose (de glykemie daalt sneller). GLP-1 leidt een vertraging in van de maaglediging, stimuleert de secretieactiviteit van de bêta-cellen (insuline) en remt het antwoord van de alfa-cellen (glucagon) in de pancreas. Na een maaltijd werkt GLP-1 mee aan het anorexigeen effect, opgebouwd door andere voedingsstoffen (zoals glucose of vetzuren) waardoor vraatzucht wordt vermeden.

GLP-1 speelt dus een heel belangrijke rol in de homeostase van glucose : GLP-1

1. 1. 1. remt de secretie van glucagon wat op zijn beurt de leverproductie van glucose afremt
    2. vertraagt de maaglediging : en dus de absorptiesnelheid van suikers met een rechtstreeks effect op de verzadiging (verhoging van het verzadigingsgevoel) ; hierdoor vermindert de eetlust en val je af
    3. oefent een insuline-secretiebevorderend effect uit dat strikt glucose afhankelijk functioneert
    4. oefent positieve effecten uit op de pancreas-bèta-cellen
    5. vermijdt dat zich, na een maaltijd, in het bloed glucose-pieken voordoen

Er bestaan GLP-1/incretine analogen zoals liraglutide en semaglutide (Ozempic°, Wegovy°, Rybelsus°, zie : "Obesitas").

(Opgelet : het glucagon-like peptide 2 of GLP-2 speelt een toch wel andere rol dan het GLP-1).

Semaglutide is een lichaamseigen hormoon dat een klein beetje gewijzigd is om het langer te doen werken. Neveneffecten als braken, diarree, constipatie en misselijkheid stellen zich vooral in het begin van de behandeling. Daardoor eet je uiteraard ook minder. ...

Semaglutide gaat ook de werking van dopamine in onze hersenen terugdraaien. Mensen die semaglutide gebruiken, krijgen dus een verzadigd gevoel, zowel in hun maag - waardoor ze minder eten - als in hun hoofd. Iemand met alcoholproblemen zal dus minder verlangen voelen om alcohol te zoeken. Net als de drang om te roken, vapen, overmatig shoppen, gokken en ja, zelfs nagelbijten... (toxicoloog Jan Tytgat (UZ Leuven), HLN 30/08/23).

De vraag is alleen nog: heeft semaglutide - en het effect ervan dat we in de hersenen zien - een rechtstreekse impact op alcoholisme en rookgedrag of is het een lokaal effect op de darmen? Want als je semaglutide neemt en de darmen gaat belasten met andere dingen zoals alcohol, dan zijn de neveneffecten zoals misselijkheid veel uitgesprokener, wat ook een reden kan zijn om minder te drinken... (prof. dr. Luc Van Gaal (UZA), HLN 30/08/23).

Uit studies bij diabetespatiënten blijkt dat semaglutide een duidelijk cardiovasculair voordeel heeft, met minder hartaanvallen, beroertes en een kleinere kans op sterven tot gevolg. Deze positieve bijwerking zou ook gelden voor mensen met obesitas.

Maar opgelet : door semaglutide verlies je niet alleen vet maar ook spieren. Maar terwijl je door semaglutide minder koolhydraten en minder vetten eet, zou je wel nog steeds evenveel eiwitten moeten eten om je spieren te behouden. Daar gaat het vaak mis... Want nadat je stopt met een middel dat helpt vermageren, neemt je gewicht altijd weer toe. Maar je houdt het binnen de perken als je beweegt. Iemand met een slechte conditie kan bijvoorbeeld drie keer per week een kwartiertje wandelen. Iemand met een betere conditie kan drie keer per week een halfuur joggen om dezelfde uitdaging te hebben.

Tirzepatide (Mounjaro°) activeert dezelfde GLP-1-receptoren als Ozempic° en Wegovy°, maar reguleert ook nog een tweede hormoon, glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide of GIPR, dat het hongergevoel controleert.

GIPR (Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide), dat in de darmwand vrijkomt zodra voedsel het duodenum prikkelt, stimuleert ook de secretie van insuline, als antwoord op de aanwezigheid van glucose en vetzuren. GIPR en GLP-1 binden zich op specifieke receptoren van de bêta-cellen en versterken de insulinevrijstelling in aanwezigheid van glucose (incretine-effect). In afwezigheid van glucose hebben beiden geen invloed op deze secretie en veroorzaken dus geen verhoogd insulineantwoord als de bloedsuikerspiegel laag of normaal is. Bij een hoge bloedsuikerspiegel echter stimuleren deze twee hormonen zowel de aanmaak als de vrijstelling van insuline door de bêta-cellen in de pancreas, terwijl de secretie van glucagon door de alfa-cellen in de pancreas wordt geremd. Wat leidt tot een glucoseproductiedaling in de lever, naast een vertraging van de maaglediging en verminderde eetlust. Bij type 2-diabetes is de insulinesecretie door dit incretine-effect ontoereikend.

Bij type 2-diabetes wordt het incretine-effect gedeeltelijk teniet gedaan terwijl bij de niet-diabeet ongeveer 70% van de insulinesecretie na een maaltijd gelinkt is aan dit effect. Dit leidt dan tot een lagere en vertraagde insulinepiek, die betrokken is bij de abnormale verhoging van de glykemie (bloedsuiker).

Ghreline (28 AZ, hongerhormoon) wordt vrijgesteld door de maag bij voedselinname maar wordt ook aangemaakt door de hypothalamus. Dit peptide beïnvloedt de secretie en de motiliteit van de gastro-intestinale tractus, vooral thv de maag. Het reguleert ook de opname van voedsel door stimulatie van de cellen uit de hypothalamusboog, welke de verzadiging controleren. Nuchter is het ghrelinegehalte het hoogst, het daalt drastisch bij de minste voedselinname. Het stimuleert onze eetlust en wordt dus beschouwd als sterk orexigeen. Een verhoging van het ghreline-niveau vertraagt de basismetabolisatie et remt de afbraak van perifere vetten. Enerzijds doet ghreline de eetlust stijgen maar het verhindert terzelfdertijd het snel verlies van lichaamsgewicht, zelfs bij vasten (hierdoor blijft het moeilijk gewicht te verliezen bij een vermageringsdieet alhoewel het hongergevoel snel de kop op steekt). Ghreline communiceert met het neuropeptide Y voor het stimuleren van de hypothalamus. Haar werking wordt dus tegengewerkt door de anorexigene hormonen (GLP-1, Peptide YY, ...).

Uit een studie bleek dat de ghreline-concentratie het hoogst was na het drinken van prik, zowel na bruiswater als na gesuikerde frisdrank. De onderzoekers besluiten dat prik in drank de honger doet toenemen, waardoor we mogelijk meer gaan eten. Tot nu toe werd gesteld dat kunstmatige zoetstoffen in light-dranken de honger aanwakkeren, maar het zou dus ook de prik kunnen zijn. Meer onderzoek is nodig om dit te bevestigen .

Daarnaast wordt ghreline ook beïnvloed door hetgeen we zien. Hierdoor zal teveel TV kijken of kokkerellen nadelig het gewicht beïnvloeden : deze overmatige stimulatie ontwricht op termijn onze eetbehoefte Schüssler P, Kluge M, Yassouridis A, Dresler M, Uhr M, Steiger A. Ghrelin Levels Increase After Pictures Showing Food. Obesity (Silver Spring). 2012 Jan 12. .

Het organisme reageert op slaaptekort door meer ghreline vrij te zetten. Dit activeert op zijn beurt het stresshormoon cortisol. Samen zorgen zij voor gewichtstoename.

Eerder onderzoek toonde al aan dat ghreline stimulerend is voor de voedselinname (o. a. als reactie op voedselgeuren) en de aanmaak van dopamine, een neurotransmitter die een rol speelt in het beloningssysteem .

Leptine is gelinkt aan de inname van vetten : leptine, gesecreteerd door de adipocyten (vetcellen), remt de inname van voedsel (daling eetlust) en schijnt ook een rol te spelen in de lange termijn-regelingen. Leptine is in staat de bloed-hersenbarrière te passeren en werkt via een membraanreceptor die structureel verwant is met de receptoren van cytokines. Leptine remt de neuronen met NPY in de hypothalamus. Het leptine-gehalte is normaal hoger naarmate de vetweefselmassa groter is (leptine wordt aangemaakt in verhouding tot de hoeveelheid lichaamsvet : leptine wordt daarom beschouwd als de link tussen de vetmassa, de voedselinname en het energiepeil). Bij obese patiënten echter is er geen onvoldoende productie van leptine vastgesteld maar veeleer een centrale resistentie tegen de werking van deze stof. Deze resistentie aan leptine (dat normaal de vetverbranding aanstuurt) verhindert de communicatie met de hersenen, waardoor de controle op de verzadiging verloren gaat : het hongergevoel blijft en vetten worden opgeslagen ipv verbrand.

* Eenvoudiger geformuleerd : leptine reguleert de eetlust en het lichaamsgewicht. Leptine vertelt de hersenen wanneer en hoe te eten, en vooral wanneer te stoppen met eten ; leptine vertelt de hersenen ook wat te doen met de opgenomen energie. Leptine bepaalt dus in belangrijke mate de impact van de insuline-signalen en bepaalt dus ook of zich een insuline-resistentie ontwikkelt of niet. De hoofdrol van insuline is dus niet de bloedsuikerwaarden te doen dalen, maar de opgenomen energie te helpen opslaan voor toekomstige noden (bij schaarste, als overlevingsmiddel). Een daling van de bloedsuikerwaarden is daar maar een gevolg van.

* Leptine-resistentie leidt zo tot gewichtstoename (of verhindert gewichtsverlies). Bij overgewicht gaan ook de vetcellen uitzetten. Zij gaan meer en meer leptine vrijstellen in de hoop dat het signaal "vol-daan" zijn bestemming in de hersenen bereikt. Gebeurt dit niet dan gaat het organisme niet alleen minder vet verbranden maar zullen de vetcellen ook minder vetzuren opnemen uit de bloedstroom. Het overmatig voorkomen van vrije vetzuren in het bloed maakt dat de spiercellen minder gevoelig worden aan insuline, met een stijging van de bloedsuikerspiegel (glykemie) als gevolg. Wat op zijn beurt leidt tot meer vrije vetzuren, en de vicieuze cirkel doet de rest...

* Leptinereceptor-resistentie : het is mogelijk dat voldoende leptine wordt aangemaakt, maar dat deze zich niet goed bindt op de receptoren. Mensen met leptinereceptor-defecten hebben voldoende leptine, maar de leptine werkt niet en ze worden dik.

Deze mensen hebben een verstoord verzadigingsgevoel, wat leidt tot ongecontroleerd eten. Langdurig diëten, verstoorde slaap, emotionele stress en verminderde testosteronproductie zouden dit leptinesysteem verstoren.

* Leptine remt serotonine in de hersenen, waardoor de sympaticus (stress-assen) niet meer afgeremd worden en in beweging komen. Als de sympaticus actief is, kan geen botaanmaak plaatsvinden . Omdat na elke maaltijd door de insuline onze vetcellen geactiveerd worden, produceren die vetcellen op hun beurt telkens weer leptine. Dat leidt tot hyperleptinemie. Wat zorgt voor een chronische afremming (inhibitie) van het enzym tryptophaan-hydroxylase. Daardoor kan het aminozuur L-tryptophaan niet meer omgezet worden in serotonine en ontstaat er een serotoninetekort in de hersenen. Het gevolg daarvan is dat de stress-assen chronisch actief zijn (in plaats van kortdurend bij acute stress). Dan kan er dus geen bot aangemaakt worden.

Leptine en insuline zijn dus partners en bestendigen de gezondheid, of niet, afhankelijk van de voeding. Hoe meer suiker wordt opgenomen, hoe meer insuline wordt vrijgesteld, hoe meer energie als vet wordt gestockeerd. Dit extra vet produceert dan meer leptine. Blijven de leptine-spiegels chronisch hoog dan ontstaat leptine-resistentie : het organisme slaagt er niet meer in de hormonale signalen te begrijpen, wanneer de hersenen het signaal "vol-daan" aangeven (metabool communicatie-probleem). Als er ongevoeligheid voor insuline en leptine ontstaat, treedt er geen verzadiging meer op in de voedselopname. Dus eten we nog een keer meer...

Tot slot verstoort abdominaal vet de vrijstelling van cytokines, belangrijke elementen in de controle van de immuunrespons / inflammatierespons. Bij obese patiënten zien we :

een stijging van de leptine-spiegels die de kans op ontstekingen vergroot (leptine is dus pro-inflammatoir!), en verder de groei en de ontwikkeling van tumoren... Elke kilo meer brengt je dichter bij kanker!

een daling van de vrijstelling door de vetcellen van adiponectine (een anti-inflammatoir adipocytokine) dat insulinegevoeligheid van cellen verhoogd.

eenmaal dat de ontsteking aanhoudt, ontstaat een verhoogde productie van vrije radicalen en dus van celschade, wat uiteindelijk kan leiden tot kanker...

Voeding is het geneesmiddel, niet een insuline-behandeling (bij type 2-diabetes)! Aanpassingen van de leefstijl met gewichtsverlies, meer bewegen, en een aangepaste voeding zullen helpen niet alleen diabetes controleren, maar ook de met deze ziekte geassocieerde aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten.

Het is dus duidelijk dat de digestieve tractus en de hersenen gezamelijk de eetlust sturen ; nochtans is het evenwicht tussen anorexigene verteringshormonen (GLP-1, CCK, PYY, oxyntomoduline, ...) en orexigene (ghreline, maar ook leptine en insuline uit de pancreas...) eerder zeer gevoelig. Hun interacties lijken zo complex. De hypothalamus reguleert de inname van voedsel in functie van de informatie (vetgehalte en metabole status) verkregen uit de periferie via de tussenkomst van gespecialiseerde mediatoren, zoals leptine en insuline. Deze gegevens worden gebundeld via humorale weg maar ook via het zenuwstelsel, vooral via de afferente vagale neuronen. De stimulatie van deze afferente wegen door de controlerende mediatoren van de voedselinname moet leiden tot een herorganisatie van de neuronale netwerken in de betreffende zenuwstructuur.

De verzadigingscascade (hongergevoel ---> sensoriële regulatie ---> digestieve signalen ---> (darm)hormoonsecretie ---> aanwezigheid van nutriënten in de darm via de chemoreceptoren) wordt vervolledigd door metabole signalen afkomstig van de ATP productie door oxidatie van substraten ter hoogte van de lever en de hersenen.

Te weinig is nog bekend op het gebied van de mogelijke veelvuldige toepassingen tgv het ontdekken van deze peptiden- mediatoren van de eetlust.

- Wel kan al op een natuurlijke manier de verzadiging worden verhoogd (dus de eetlust verlaagd) via stimulatie van de secretie van CCK door de inname van weiproteïnen (zie ook "Prebiotica" en "Melk en afgeleiden") : deze eigenschap is het gevolg van de aanwezigheid van het glycomacropeptide, een van de vele proteïnen uit rundswei. De consumptie van wei verhoogt het gehalte van CCK met 60% t.o.v. deze van caseïne... Février 2003, The Britisch Journal of Nutrition .

- Ook kan de inname van fructanen (inuline en andere fructo-oligosachariden (FOS)) een invloed uit oefenen op het verzadigingsgevoel door de spiegels van het GLP-1 te verhogen (zie ook : "Voedingsvezels").