Citroenzuurcyclus

 

          Laatste bijwerking : 2021.11.19

 

(of Krebscyclus (naar de ontdekker), of TCA-cyclus (naar de 3 COOH-groepen van citroenzuur))

De citroenzuurcyclus is een belangrijke draaischijf in het metabolisme van suikers, eiwitten en vetten.

 

Vindt plaats in het mitochondrium en vereist de aanwezigheid van zuurstof (ademhaling, belang van zuurstofopname van de weefsels, goede bloedsomloop voor aanvoer, voldoende rode bloedcellen voor het transport, ...).

 

Overzicht inhoud :

Inleiding

De cyclus

 

De link met de oxidatieve fosforylatie

 

Praktisch : stappenplan te volgen bij een vermoedelijke deficiënte werking

 

Praktisch : de externe beïnvloeding

 

Praktisch : de interne beïnvloeding

 

Inhoud :

           

Inleiding :

 

De citroenzuurcyclus zorgt voor 2/3 van de totale oxidatie van koolstof-onderdelen in de cel. De cyclus vormt het ultieme degradatieproces van de verschillende metabolieten met vorming van CO₂ , (water) en NADH (gereduceerd coënzym).

 

Het CO₂ is een afvalproduct en wordt uitgescheiden.

 

Eigenlijk worden deze metabolieten niet zelf geoxideerd maar is zuurstof nodig voor de oxidatie van de gereduceerde coënzymen NADH en FADH₂, wat gepaard gaat met elektronen overdracht via een carriermechanisme waarbij zuurstof de uiteindelijke elektronenacceptor is.

 

Het NADH wordt weerom geoxideerd in de ademhalingsketen :

 

NADH + O₂ ---> O^2- +  met regeneratie van het NAD⁺ , cruciaal voor de citroenzuurcyclus.

 

(O₂ wordt zelf niet echt door de cyclus verbruikt maar is nodig om NADH van zijn elektronen te verlossen met vorming van NAD⁺)

 

De cyclus produceert of verbruikt geen oxaalacetaat en eveneens geen enkel ander tussenproduct van de cyclus.

 

1. • de cyclus verloopt dus zonder een opbrengst aan substraatmoleculen.

 

1. 1. • de concentraties veranderen aldus niet zolang er geen intermediairen worden onttrokken of toegevoegd.

 

1. 1. 1. • gevolg : wanneer bepaalde tussenproducten aan de cyclus worden onttrokken, kan deze niet meer normaal doorgaan : zijn snelheid wordt beïnvloed in positieve of negatieve zin (zie "Interne beïnvloeding").

 

De cyclus komt tussen in de belangrijkste metabolisatie-processen in het organisme :

1. • Link naar :

 

1. 1. • suikerafbraak (pyruvaat)

      • vetzuuropbouw (AcCoA)

      • eiwitopbouw (glutamaat)

      • porfyrine-synthese (succinyl-CoA)

      • ureumcyclus (CO2, aspartaat)

      • ...

 

1. • Link van :

 

1. 1. • eiwitafbraak (4 stappen van de cyclus worden beïnvloed door aminozuren (AZ))

      • afbraak van oneven vertakte VZ en vertakte AZ

      • ureumcyclus (fumaraat)

      • ...

 

Zie ook : "Citroenzuurcyclus : externe beïnvloeding ".

           

De cyclus :

 

 

De cyclus is het gemeenschappelijk eindpunt van het metabolisme van gluciden , lipiden en proteïnen. Het oxideren van de acetylgroepen (afkomstig van pyruvaat) welke de citroenzuurcyclus binnentreden als AcetylCoA, vormt haar voornaamste taak. De cyclus heeft plaats in de matrix van de mitochondria, in aanwezigheid van zuurstof.

 

In de eerste stap van de citroenzuurcyclus wordt het acetylgedeelte van Acetyl-Coënzym A verkregen uit pyrodruivenzuur. Het eerste product dat ontstaat uit de serie omzettingen in deze cyclus is citroenzuur, een verbinding van acetyl-Coënzym A en oxaalazijnzuur.

 

AcetylCoA (= C₂)  + oxaalzuur (C₄) ---> citroenzuur (C₆)

 

Omdat tijdens de anaërobe glycolyse per molecule glucose twee moleculen pyrodruivenzuur ontstaan, moet de citroenzuurcyclus 2 x worden doorlopen om een molecule glucose af te breken.

 

De 8 reacties vormen een "cyclus" omdat het eindproduct "oxaalacetaat" (= dragermolecule van AcetylCoA) weer wordt geregenereerd en opnieuw meegaat in de cyclus :

 

1. • de citroenzuurcyclus begint en eindigt met citroenzuur : het proces begint opnieuw wanneer het oxaalazijnzuur terug een verbinding aangaat met Acetyl-Coënzym A. Bij elke passage door de cyclus worden 2 koolstofatomen van het citraat (C6) geëlimineerd onder vorm van CO₂ waarbij het oxaalazijnzuur (C4) terug gegenereerd wordt.

 

1. • iedere cyclus produceert coënzymen als elektronentransportmoleculen : 3 x NADH (uit NAD⁺), 1 x FADH₂ (uit FAD).

   • één zo'n cyclus levert 1 molecule GTP (uit GDP) (geen ATP!). Verder via de respiratieketen en de oxidatieve fosforylatie, wordt 1 molecule ATP geleverd (gevormd bij het vrijkomen van 4 elektronen).

 

1. • iedere cyclus produceert als tussen producten oxaalacetaat en alfa-keto-glutaraat, die in het cytosol gebruikt kunnen worden voor de aanmaak van precursoren van bv. aminozuren.

 

 

De elektronentransportketen doet aan oxidatieve fosforylatie (ademhalingsketen). Hierbij worden 4 ademhalingsenzym complexen gebruikt :

 

1. 1. • Complex I : NADH dehydrogenase complex : 

      • Complex II : succinaatdehydrogenase complex en FMN (FADH₂, flavoproteïne complex)

      • Complex III : Cytochroom b-c1 complex

      • Complex IV : Cytochroom oxidase complex (COO)

 

 

Elektronen stromen langs het binnenmembraan van de mitochondriën via vier belangrijke eiwitcomplexen, waardoor een protonengradiënt ontstaat. Dit proces voorziet de ATP-synthase van energie. 

 

NADH :

 

* Het NADH-dehydrogenasecomplex (ook Complex I genoemd) maakt deel uit van de elektronentransportketen in het mitochondriale membraan, en niet van de citroenzuurcyclus (Krebs-cyclus). Het fungeert als een brug: het oxideert het door de Krebs-cyclus geproduceerde NADH om de elektronen naar de stappen te sturen waar ATP wordt gevormd. Dit complex neemt de elektronen van NADH op en geeft deze door aan ubiquinon, waarbij protonen (H⁺) worden gepompt. Ubiquinon (CoQ10) speelt hier mobiele drager die de elektronen naar Complex III overbrengt.

 

Elk van de Complexen III en IV bevat metaalionen (Cu of Fe) en andere chemische groepen die een weg vormen voor de elektronen.

 

* Met Mg²⁺ als cofactor, brengt Ubiquinon (CoQ10), een kleine hydrofobe molecule, elektronen van het NADH dehydrogenase complex naar het Cytochroom b-c1 complex (Complex III), terwijl het protonen pompt.

 

1. 1. 1. • de cytochromen hebben een of meerdere heemgroepen met Fe atomen. De Fe³⁺ verandert naar Fe²⁺ als ze een elektron opnemen.

         • het cytochroom c (met Cu als cofactor) reist tussen de 2 cytochroomcomplexen III en IV.

 

* Het Cytochroom oxidase complex (Complex IV) krijgt aldus elektronen van het cytochroom c en geeft ze aan O₂, eindacceptor, waarbij water (H₂O) wordt gevormd en protonen worden gepompt. Er worden in totaal 4 elektronen en 4 protonen aan ieder O₂ toegevoegd. Zuurstof is een hiervoor geschikte molecule daar zij een hoge affiniteit heeft voor elektronen.

 

(zie ook : "Elektronenconfiguraties, voorbeelden").

 

 

FADH₂ :

 

Storingen in Complex I leiden tot oxidatieve stress in de vorm van reactieve zuurstofsoorten (ROS). Door Complex I te omzeilen, kan deze schade worden beperkt.

 

FADH₂ elektronen gaan niet door de elektronentransportketen maar via het succinaat dehydrogenase complex, waarbij de elektronen direct worden afgestaan aan Ubiquinon (Complex II), zonder protonen te pompen.

 

Succinaat fungeert dus als brandstof voor Complex II (succinaatdehydrogenase). Het zet elektronen om in FADH2 en voedt zo de elektronentransportketen. Dit is een cruciale bypass; elektronen uit Complex II slaan de eerste protonenpomp (Complex I) over en gaan direct naar co-enzym Q. 

 

Hoewel Complex II hierdoor essentieel is als alternatieve route (bijvoorbeeld wanneer Complex I geremd wordt of beschadigd is), pompt Complex II zelf geen protonen over het membraan. Hierdoor is de ATP-opbrengst via deze route iets lager, maar blijft de celproductie wel gewaarborgd.

 

 Complex II is uniek omdat het de enige component is die zowel in de citroenzuurcyclus als in de ademhalingsketen werkt.

 

           

Link met de oxidatieve fosforylatie om ATP te vormen :

 

NADH en FAD zijn betrokken bij de synthese van ATP via de oxidatieve fosforylatie :

 

 

1. • In de ademhalingsketen worden elektronen van NADH en FADH₂ overgedragen. De elektronen gaan van donor naar acceptor en vallen in een steeds lagere energiestatus. De energie die hierbij vrijkomt helpt voor het transport van H⁺ uit de mitochondria. Deze uitstoot van H⁺ ionen veroorzaakt een pH-gradiënt. De H⁺ ionen gaan terug (in de richting van de elektrochemische gradiënt) in de mitochondriale matrix waarbij zij een ionenflux door het ATP synthetase-complex veroorzaken, welke de fosforylatie van ADP naar ATP katalyseert. Via een antiport systeem gaan de ATP moleculen over naar het cytosol (waar ze nuttig kunnen zijn).  Via hetzelfde systeem gaan de ADP moleculen, vrijgekomen bij de Hydrolyse van ATP in ADP en energie, terug naar de mitochondriale matrix om te worden herladen.

 

1. • Het potentieelverschil gedeeltelijk geïnduceerd door de protongradient laat een 30x sneller transport toe van ATP (naar het cytosol) dan van ADP (naar de mitochondriale matrix).

 

1. • Uiteindelijk worden de elektronen overgedragen op de O₂ moleculen. Deze reageren weer met H⁺ en vormen zo H₂O.

   • In het totaal worden er uit 1 molecule glucose 30 moleculen ATP gevormd :

 

1. 1. • elke NADH geproduceerd in de mitochondria levert bij de oxidatieve fosforylatie 2.5 ATP op

      • het FADH₂ en het NADH geproduceerd bij de glycolyse levert 1.5 ATP op

 

 

Mitochondria kunnen pyruvaat en vetzuren als brandstof gebruiken. Beiden worden in acetylCoA omgezet. Als FADH₂ en NADH in de respiratieketen komen wordt er hieruit NAD⁺ en FAD gevormd welke terug voor de citroenzuurcyclus nodig zijn.

 

 Het verbruik van ATP reguleert de snelheid van het substraatgebruik.

 

           

Praktisch :

 

Stappenplan te volgen bij een vermoedelijke deficiënte werking van citroenzuur- en ureumcyclus :

 

STAP 1 : bepaal biotine en vit B6 ( of pyridoxal-5P)

 

STAP 2 : bepaal het gehalte Mn en niacine (vit B3)

 

STAP 3 : bepaal de route na het citraat : B1, B5, B2, B3, liponzuur

 

STAP 4 : bepaal alle factoren in de citroenzuurcyclus : B1, B5, B2, B3, liponzuur + Mn, Mg, P

 

STAP 5 : bepaal

 

1. • arginine + Mn, arginase enzym (ureumcyclus)

   • citrulline + Mg, aspartaat (ureumcyclus)

   • ornithine + biotine (ureumcyclus)

   • alfa ketogluturaat + vit B6, Mg (citroenzuurcyclus)

 

 

 

 

 

De lezer dient steeds in acht te houden dat de beschreven curatieve eigenschappen in geen enkel geval het medisch advies vervangen, welke steeds onmisbaar is bij het stellen van een diagnose en bij bepaling van de ernst van de aandoening. Wel wordt de gebruiker gestimuleerd beslissingen met betrekking tot zijn gezondheid te nemen, op basis van eigen research, steeds in samenspraak met een professionele gezondheidswerker.

 

In alle gevallen valt het gebruik van dit programma enkel onder de controle, het beheer, de risico's en de verantwoordelijkheden van de gebruiker.