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Warburg, théorie de

 

Dernière mise à jour : 2023-12-22

 

Le théorie de Warburg fait référence à l'observation selon laquelle si le corps a accès à une quantité suffisante d'oxygène, il brûlera (oxydera) préférentiellement le glucose dans les mitochondries en convertissant le pyruvate en acétyl-CoA et ensuite dans le cycle d'acide citrique.

 

L'état de la physiologie mitochondriale que Warburg a identifié avec précision se produit lorsque l'organisme dispose de suffisamment d'oxygène et que les mitochondries ne sont pas épuisées, mais qu'il utilise toujours la voie de la glycolyse en anaérobie dans le cytoplasme cellulaire (en produisant du lactate). C'est ce que l'on appelle le métabolisme du cancer. Il donne la fausse impression que le cancer utilise le glucose pour répondre à ses besoins énergétiques métaboliques.

 

La principale raison pour laquelle le glucose ne peut pas être brûlé dans les mitochondries est que ces dernières sont dysfonctionnelles. La glycolyse anaérobie agit alors comme un système de réserve.

 

L’origine du cancer (On the Origin of Cancer Cells)

 

La confusion existante relative à l’origine du cancer est liée à la non-existence d’une théorie complète incluant toutes les observations concernant la nature de cette maladie.

 

Une hypothèse est bonne lorsque elle peut expliquer la plupart des observations associées à un phénomène. Lorsque une hypothèse ne peut pas être rejetée et est supportée par un large éventail d'observations expérimentales, une hypothèse devient une théorie.

 

Actuellement la plupart des chercheurs considèrent le cancer comme une maladie d’origine génétique, dont les dégâts occasionnés à l’ADN cellulaire favorisent la mutation de la cellule normale vers la cellule cancéreuse potentiellement létale.

 

Mais, si l’origine de plupart des cancers n’est pas d’origine génétique ? Ou si les défauts génétiques et chromosomiques observés dans presque toutes les cellules cancéreuses seraient plutôt des effets au lieu des causes de la maladie ?

 

On nous rabâche toujours que le cancer est une maladie du génome mais quand on injecte le noyau d’une cellule cancéreuse dans une cellule saine, elle reste saine, et lorsqu’on remplace le noyau d’une cellule cancéreuse par un noyau d’une cellule saine, la cellule reste cancéreuse. Par contre, quand des chercheurs ont injecté à des cellules cancéreuses des mitochondries de cellules normales, le caractère cancéreux a disparu. La cellule s’est mise à respirer à nouveau et a cessé de se multiplier...  

 

L’idée d’une thérapie moléculaire personnalisée, considérée être la thérapie du futur, a en effet échoué. A l’exception de l’imatinib en 2001 (un inhibiteur proto-oncogène des récepteurs de la tyrosine-kinase (ABL), utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC)), aucun succès n’a été obtenu. En considérant le cancer comme une maladie génétique, nous avons perdu beaucoup de temps.

 

Il est exact que la plupart des cancers présentent une instabilité au niveau de leur génome. Toutefois, cette instabilité ne prouve pas que le cancer soit une maladie génétique. Ce sont des dégâts mitochondriaux et l’insuffisance respiratoire qui en résultent qui provoquent la tumorigenèse, pas l’inverse.  Et la détérioration génétique des cellules cancéreuses doit être considérée comme des effets d’une respiration cellulaire perturbée, accompagnée d’une fermentation compensatoire au lieu d’être la cause directe de cancer. Sans ces adaptations oncogènes à l’insuffisance respiratoire mitochondriale, ces cellules devraient mourir! Les oncogènes sont indispensables pour assurer la survie cellulaire en cas d’insuffisance respiratoire mitochondriale. La fermentation compensatoire permet la survie, même en cas d’instabilité génomique. Par contre, ces défauts génomiques peuvent contribuer à l’irréversibilité de la maladie. Si l’intégrité du génome nucléaire dépend d’une bonne phosphorylation oxydative, l’insuffisance respiratoire devient le vrai "mutateur".

 

Des études récentes montrent que la plupart des modifications génétiques dans les tissus tumoraux peuvent être un phénomène secondaire de la progression tumorale. Peu de cancers montrent des défauts génétiques dans toutes les cellules tumorales. L’hétérogénéité arbitraire des gènes n’est pas l’exception mais plutôt la norme dans la plupart des cancers.

 

Sur base de la connaissance actuelle, il en résulte qu’un cancer est plutôt d’origine métabolique que génétique.

 

La dysfonction respiratoire mitochondriale (DRM)

 

Quasi tous les cancers présentent 6 caractéristiques : (1) croissance effrénée par expression anormale des gènes qui codifient les facteurs de croissance (stimulation autocrine et paracrine ), (2) perte de sensibilité aux signaux qui freinent la croissance, (3) perte de sensibilité aux signaux qui initient l’apoptose, (4) multiplication anarchique, (5) vascularisation élevée (angiogenèse) et (6) migration et invasion tissulaire avec formation de métastases. Des tumeurs primaires et bénignes présentent toutes ces caractéristiques à l’exception du dernier.

 

Toutefois, quasi tous les cancers présentent une caractéristique supplémentaire.

 

Indépendamment du type cellulaire et tissulaire, la plupart des cancers (60 à 80% des tumeurs) présentent un métabolisme énergétique anormal, caractérisé par une fermentation de glucose en présence d’oxygène, une fermentation en aérobie. Lors de la production d'ATP, la phosphorylation oxydative diminue au profit de la glycolyse, certainement moins efficace, mais également indépendant de l'oxygène (route de l'acide lactique). Cette propriété est appelée "l’effet de Warburg". Une sorte de "signature métabolique" des cellules cancéreuses... (mais aussi des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires chez des patients souffrant d'HTAP (HyperTension Artérielle Pulmonaire).

 

Mais pourquoi le corps choisirait-il de brûler le glucose dans la glycolyse inefficace, productrice de ROS et de lactate, et non dans vos mitochondries ?

 

La principale raison pour laquelle le glucose ne peut pas être brûlé dans les mitochondries est que celles-ci sont dysfonctionnelles. Ce dysfonctionnement résulte du fait que la chaîne de transport d'électrons (CTE ou chaîne de respiration) est perturbée par un excès d'électrons qui ne peuvent pas circuler facilement à travers les cinq complexes de la chaîne. Lorsque les électrons s'accumulent dans le complexe 1 ou 3, ce qui est généralement le cas, les électrons excédentaires fuient à travers la membrane mitochondriale et commencent à se combiner avec l'oxygène moléculaire, créant ainsi un excès de ROS (formation de radicaux hydroxyles et d'anions superoxydes, agents réducteurs à 1 électron non apparié). L'oxygène moléculaire est toujours présent, mais il n'est utile que lorsqu'il est utilisé dans l'étape finale, à savoir la cytochrome C oxydase. À tout autre moment, l'interaction de l'oxygène avec les électrons libres pose des problèmes.

 

Cette situation est connue sous le nom de "stress réducteur" (ce n'est pas l'oxygène qui est en cause, mais l'excès d'électrons (= réducteurs)). Dans cette situation, l'organisme n'a d'autre choix que d'utiliser le système de secours, la glycolyse. Seulement, système bien rapide mais apportant peu d'énergie (2ATP ou 95% de moins que le métabolisme mitochondrial normal) et beaucoup de lactate au lieu du CO2 sain et de l'eau métabolique.

 

Le corps n'a pas d'autre choix que d'utiliser le système de survie, la glycolyse, lorsque les mitochondries ont épuisé leur capacité à produire de l'énergie. C'est ça ou mourir.

 

 

Quelles sont les causes du dysfonctionnement mitochondrial ?

 

Nous ne savons pas.

 

Probablement d'origine multifactorielle, dont :

 

* Le stress oxydant. Ou mieux "Stress réducteur"?

 

Le terme de "stress oxydant" donné à cet état de réduction (comme si l'oxygène en était la cause) est trompeur. L'oxygène en lui-même ne fait pas beaucoup de dégâts, à condition que les électrons, les réducteurs, circulent ou se déplacent de manière appropriée. En bref, l'oxygène est un spectateur innocent dans ce processus. Le véritable coupable est l'accumulation excessive d'électrons.

 

Ainsi, en cas d'accumulation excessive d'électrons, qui est par définition un état de stress réducteur, l'organisme peut dissiper les électrons en synthétisant des graisses ou en créant des ROS. L'organisme doit ensuite désactiver ces ROS pour éviter des dommages excessifs.

 

Un certain nombre d'enzymes et d'antioxydants peuvent le faire. Mais la question est de savoir pourquoi prendre la peine de compléter ces substances si le problème, dès le départ, était un faible métabolisme de base, c'est-à-dire que le processus métabolique ne fonctionne pas assez rapidement pour empêcher l'accumulation d'électrons?

 

Paradoxalement, la façon de se débarrasser du "stress oxydant", ou plutôt du stress réducteur, est d'augmenter l'oxydation, c'est-à-dire d'augmenter le métabolisme. Cela empêche la production de ROS. La prise continue d'antioxydants ne fait alors que masquer le problème.

 

* Mieux vaut s'attaquer, par exemple, à la présence excessive d'acides gras oméga 6 (LA) dans l'alimentation (principalement dans des huiles végétales, telles que les huiles de tournesol, de maïs, de soja, d'arachide, dans les noix). Cet AGPI est très sensible aux dommages oxydatifs et produit des radicaux libres tels que des aldéhydes réactifs dans votre corps qui détruisent vos mitochondries. Ces métabolites toxiques de l'AL créent d'énormes quantités de stress réducteur en raison de l'accumulation d'électrons dans l'CTE et du blocage du mouvement vers l'avant des électrons vers les complexes 4 et 5 pour produire de l'ATP. Les AGPI oméga6 endommagent la cardiolipine, l'empêchant de se lier au complexe 4. Une fois que ce complexe est dysfonctionnel, même si tous les autres fonctionnent, on obtient une accumulation d'électrons

 

Et comme LA est intégré à la membrane mitochondriale interne, il est endommagé et laisse échapper des protons qui s'accumulent normalement dans l'espace mitochondrial interne. Ce gradient de protons est responsable de l'entraînement du nanomoteur du complexe 5 pour la production d'ATP. Ensemble, ces deux processus entraînent la fermeture des mitochondries et finissent par les détruire prématurément. Voir : "Chaîne de respiration".

 

* Dominance oestrogénique ... : lorsque l'on augmente l'LA, les niveaux d'œstrogènes augmentent. Les AL et les œstrogènes augmentent l'afflux de calcium dans la cellule, ce qui accroît l'oxyde nitrique et le superoxyde dans la cellule. Ces derniers se combinent presque immédiatement avec la formation de peroxynitrite (ONOO-), une substance nocive et agressive. Voir "Nitrates".

 

* De nombreuses personnes ont une microflore gravement compromise avec une prédominance excessive de bactéries gram-négatives (régime tgv avec excès de sucres raffinés et d'amidons), qui contiennent le lipopolysaccharide (LPS) dans leur membrane cellulaire qui est converti en endotoxine une fois que ces bactéries meurent et que leurs membranes cellulaires sont métabolisées. Ces endotoxines peuvent être responsables des effets systémiques des infections à Gram négatif et entraîner des dommages aux mitochondries.

 

* ...

 

 

Lorsque p. ex. les lymphocytes T (cellules immunitaires produites par le thymus) ont des mitochondries dysfonctionnelles, ils doivent compter exclusivement sur la glycolyse pour produire de l'énergie. La production d'énergie par glycolyse est insuffisante pour assurer une différenciation et une activité correctes des cellules T, et peut en fait entraîner des dommages aux cellules T, voire leur mort, en raison de la grande quantité d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) produites lorsque la glycolyse est le principal mode de production d'énergie.

 

 

Que faire?

 

Voir : "Antioxydants" : glutathion, CoQ10, vit K2, PQQ, vit B2, niacinamide (B3), ...

 

Les aliments qui contiennent le plus d'antioxydants sont d'origine végétale (fruits, légumes, café, thé, herbes...). Pour être sûr d'avoir un apport suffisant en antioxydants, il est recommandé de consommer au moins 5 portions de fruits et légumes par jour.

 

Les suppléments de vitamine E p. ex. peuvent être utiles pour contrer l'oxydation des AGPI tels que le LA.

 

Préférer des glucides sains tels que des fruits mûrs. Évitez les sucres raffinés et les fibres insolubles. Les sucres raffinés, ainsi que de nombreux amidons, sont une cause fréquente de production d'endotoxines dans l'intestin, ce qui détruit la fonction mitochondriale, alors que le fructose présent dans les aliments complets n'entraîne généralement pas de production d'endotoxines.

 

L'un des moyens d'éviter les LPS est l'inhibition compétitive, en complétant avec un probiotique tel que le lactobacillus ou des aliments fermentés, qui sont principalement des bactéries à Gram positif et ne contiennent pas de LPS dans leurs membranes. Cela permet de déplacer ou d'évincer les bactéries gram-négatives au fil du temps

 

Une fois que les mitochondries sont réparées et que les cellules cancéreuses métabolisent le glucose dans les mitochondries, le cancer se transforme en cellules saines normales parce que les mitochondries fonctionnent à nouveau et qu'elles n'ont pas besoin d'utiliser la glycolyse comme système de secours d'urgence.

 

La métabolisation des cétones (voir ci-dessous) n'est pas un état métabolique anormal, mais un exemple frappant d'un processus d'adaptation évolutif face à la pénurie. Sauf que la combustion des corps cétoniques nécessite des mitochondries en bonne santé.... Par conséquent, la stratégie la plus efficace ne consiste pas à passer à un régime céto à faible teneur en glucides pour éviter de nourrir le cancer, mais à utiliser des thérapies métaboliques qui s'attaquent fondamentalement à la raison pour laquelle les cellules sont incapables d'oxyder les sucres dans les mitochondries. 

 

La DRM et le cancer

 

Les cellules cancéreuses ont des mitochondries si gravement endommagées qu'elles sont tout simplement incapables de brûler le sucre dans les mitochondries et doivent compter sur le système de secours pour survivre.

 

Aucune cellule cancéreuse humaine ne présente une capacité respiratoire normale. Toutes les cellules néoplasiques souffrent d’une dysfonction respiratoire mitochondriale. La plupart de ces cellules meurent. Quelques cellules par contre arrivent à survivre en augmentant leur capacité de fermentation pour compenser la perte de leur capacité respiratoire. Elles deviennent tumorales.

 

Le pire c’est que beaucoup de déclencheurs (triggers) a-spécifiques sont capables de provoquer le développement d’un cancer : radiation,  agents chimiques, virus, inflammations chroniques... Tous ces déclencheurs peuvent perturber la fonction mitochondriale de telle façon que la respiration cellulaire et donc aussi la production énergétique de la cellule sont atteintes. Qu’un processus spécifique peut être provoqué par un agent a-spécifique,c’est le « paradoxe oncogénétique ». Et l’échec de la respiration cellulaire est à la base de ce paradoxe.

 

Des déclencheurs a-spécifiques :

 

 

La mitochondrie ne peut pas brûler le glucose ou, plus précisément, son dérivé, le pyruvate. Une enzyme, la pyruvate deshydrogénase (PDH), permet le passage du pyruvate vers les mitochondries. Si la PDH est bloquée (par manque de cofacteurs p. ex), ce dérivé du sucre ne peut pas être consommé par la mitochondrie. La déconnexion de la mitochondrie à cause de la PDH inactivée entraîne la croissance tumorale par fermentation. 

 

Ceci explique qu'on étudie l'effet du dichloroacétate (DCA) dans le traitement du cancer, un médicament déjà utilisé depuis longtemps pour le traitement d'enfants souffrant de maladies mitochondriales congénitales.

 

    • des variations de la pression osmotique (due aux ions du milieu cellulaire) : le cytoplasme est riche en potassium et pauvre en sodium, à l'inverse du milieu dans lequel baignent les cellules. Pour maintenir de tels gradients de pression, les cellules dépensent beaucoup d'énergie. Toute augmentation ou diminution de la pression osmotique fait souffrir les mitochondries et perturbe leur fonctionnement; les mitochondries souffrent de toute changement de la pression osmotique, le rendement énergétique baisse et ce dysfonctionnement entraîne une augmentation de la division cellulaire.

     

    1. Une augmentation locale de la pression osmotique entraîne une perte de rendement énergétique cellulaire. La fonction mitochondriale baisse, elle fermente : la cellule fabrique 2 molécules d'ATP (au lieu de 36 ATP) par molécule de glucose initiale, ainsi que toutes les briques nécessaires à la synthèse d'une nouvelle cellule. Elle bascule de la combustion vers la synthèse...

  1.  

    • la perte de structure de l'eau cellulaire : l'ATP est également indispensable au déploiement spatial des protéines, p. ex. dans le cytoplasme cellulaire. Les protéines déployées offrent une structure à l'eau cellulaire. L'orientation spatiale détermine la charge électrique de la membrane extérieure de la cellule, qui garde une distance entre les cellules/empêche l'agglomération des cellules. La perte de structure de l'eau cytoplasmique est probablement co-responsable de la dysfonction mitochondriale ét de la formation d'une tumeur (agglomération de cellules).

     

  2.  

    • l’inflammation (tabagisme, amiante...) produit des ROS et active l’expression de TGF-bêta (Transforming Growth Factor-bèta) qui stimule aussi la production mitochondriale de ROS  (les ROS détériorent la capacité respiratoire (phosphorylation oxydative) des mitochondries).

    • des carcinogènes (produits chimiques...) provoquent non seulement des mutations mais perturbent également la phosphorylation oxydative.

    • des radiations provoquent aussi des mutations, mais surtout de la nécrose et de l’inflammation; des radiations elles-mêmes peuvent induire un cancer par les effets des rayons sur la production énergétique mitochondriale.

    • des états d’hypoxie sont également sources de ROS.

    • avec l’âge, il y a accumulation de ROS.

    • des virus, bactéries... : des infections chroniques virales et bactériennes peuvent provoquer de l’inflammation.

    • ...

 

Bien que la radiation provoque des mutations, ce sont ses effets sur la respiration mitochondriale qui sont à l’origine du cancer. En effet, la perte de la fonction respiratoire précède l’apparition histologique de croissance précancéreuse, les modifications néoplasiques et même la fermentation de glucose en présence d’oxygène. Il est clair que le cancer n’est donc pas une collection d’affections différentes mais une affection de la respiration cellulaire.

 

Indépendamment du lieu de cancer, de la différence de morphologie entre cellules cancéreuses, toutes souffrent d’insuffisance respiratoire accompagnée d’une fermentation compensatoire.

 

Même des mutations génétiques telles que BRCA1 augmentent uniquement la sensibilité aux altérations de la fonction mitochondriale et à l’efficacité de la phosphorylation oxydative (production énergétique).

 

La migration d’une phosphorylation oxydative vers une fermentation de glucose dans un milieu riche en oxygène :

 

La mitochondrie est une structure cellulaire indispensable dans la respiration cellulaire. Elle consomme de l’oxygène dans la combustion complète de combustibles d’origine organique. Dans les cellules riches en mitochondries saines, l’ATP est produite à partir de glucose via la route métabolique Krebs/chaîne respiratoire/phosphorylation oxydative (89% ou 32 des 36 molécules d’ATP obtenues après l’oxydation complète de glucose).

 

Dans les mitochondries de cellules normales, en présence d'oxygène :

 

glucose, lipides (TAG)  ---> via le complexe PDH ---> AcCoA ---> cycle de Krebs + O2 ---> 32 ATP

 

(phosphorylation oxydative dans la glycolyse aérobie)

 

Les 4 molécules d’ATP restantes  (= 11%) sont obtenues par la phosphorylation du substrat (voir: "Des processus fournisseurs d’énergie") via la route Krebs/Succinyl-CoA synthétase (mitochondries) et/ou via la conversion de glucose en pyruvate (dans le cytosol en présence ou absence d’oxygène via la glycolyse en anaérobie ou la voie des Pentoses phosphates (PP)).

 

Dans le cytosol de cellules normales, en présence OU absence d'oxygène

 

glucose ---> 2 lactate ---> 4 ATP (glycolyse en anaérobie) (fermentation sans O2, route de l'acide lactique)

 

Cette dégradation métabolique assure la production de différents précurseurs utiles dans la voie PP et dans la synthèse de glutamate. La voie des PP produit à son tour des métabolites indispensables dans la synthèse de l’ADN, et de la NADPH pour la lipogenèse.

 

Cette production d’énergie non oxydative par phosphorylation du substrat (et par fermentation d’acides aminés) doit augmenter lorsque la phosphorylation oxydative fait défaut. 

 

Note:

Les acides gras ne peuvent pas être fermentés.

 

La production d'énergie dans des cellules cancéreuses :

 

Les cellules oscillent continûment entre la synthèse et la combustion, autrement dit entre un état faiblement énergétique et un état hautement énergétique (---> corrélation entre le rendement énergétique et le changement d'état).

 

Une cellule qui brûle des nutriments, grâce à ses centrales énergétiques (les mitochondries), ne grossit pas. Quand sa mitochondrie est lésée, qu’elle ne peut pas brûler tout le glucose, la cellule se met à fermenter, donc à grossir et à proliférer. C’est l’explication de base du cancer. 

 

La vraie cause à l'origine du cancer est une perturbation de la respiration mitochondriale, invitant les oncogènes à fermenter en compensation. Les oncogènes facilitent l'absorption cellulaire de glucose et de glutamine, afin de replacer la phosphorylation oxydative.

 

Dans des cellules cancéreuses, en  présence OU en absence d'oxygène, la production d'énergie dépend exclusivement de la glycolyse anaérobie de glucose (fermentation).

 

1.  La fermentation du pyruvate vers lactate (cytosol) régénère du NAD comme agent oxydant pour la glycolyse apportant 4 molécules d’ATP par molécule de glucose.  Le lactate est un produit très toxique auxilaire de l’oxydation incomplète du glucose (le pyruvate est à l’aide de la lactate déshydrogénase (LDH) converti en lactate) et doit être éliminé au plus vite (via des pores ou des canaux ioniques, afin d'éviter la mort de la cellule de l'intérieur). La plus grande partie du lactate arrive ensuite dans la circulation sanguine et sera reconvertie partiellement en glucose dans le foie  (Cycle de Cori). Avec la gluconéogenèse, ce cycle assure la synthèse de glucose en cas de restriction d’hydrates de carbone  pour des cellules et tissus dépendants du glucose (p. ex. le cerveau).

 

Le blocage de ces canaux ioniques (ou monocarboxylic acid transfer phosphates) pourra représenter une nouvelle approche dans le traitement du cancer.

 

Mais où les cellules cancéreuses, vont elles chercher l'énergie pour se diviser et grandir? En fermentant non seulement le glucose mais aussi la glutamine par la route mSLP (mitochondrial substrate level phosphorylation)!

 

2.  En cas de phosphorylation oxydative déficiente, les cellules cancéreuses peuvent aussi utiliser de la glutamine comme substrat dans la production de 2 GTP (ATP) via la fermentation (mitochondriale) Krebs/phosphorylation du substrat  (succinyl-CoA).  La fermentation de la glutamine produit également  des molécules de succinate, fumarate, alanine, aspartate...  Une accumulation de succinate indique une fermentation d’acides aminés sous hypoxie. Le fumarate peut remplacer l’oxygène comme accepteur d’électrons en absence d’oxygène. Il est probable que les cellules cancéreuses peuvent utiliser également d’autres acides aminés pour leur production mitochondriale par fermentation, aussi bien en cas de faibles niveaux de glucose et d'oxygène qu’en présence de niveaux élevés de glucose et des valeurs normales d’oxygène.

 

Le glucose et la glutamine agissent en synergie et contribuent à l'augmentation de la production d'ATP, de lactate et de la croissance cellulaire.  Des transporteurs (des shuttels malate-aspartate et glycérol-3-P) lient des réactions d'oxydoréduction dans le cytosol et dans les mitochondries. Dans les cellules cancéreuses, qui peuvent utiliser la glutamine comme source d'énergie, la fermentation de glucose et de glutamine peut compenser le déficit énergétique causé par l'insuffisance respiratoire cellulaire.

 

En absence d'oxygène, la voie de la fumarate réductase mitochondriale contribue également à la synthèse d'ATP. Le NADH agit ici comme donneur de protons et d'électrons, et le fumarate (une substance organique!) comme accepteur de protons et d'électrons à la place d'oxygène, en formant finalement du succinate (réduction).

 

Note :

      • Puisque la glutamine représente également une source importante d'énergie pour les cellules du système immunitaire et puisque des cellules  myéloïdes seraient impliquées dans le phénomène de métastases (par fusion, hybridation),  bloquer la glutamine pourrait freiner d'une façon significative le processus de dissémination métastatique... (voir plus loin).

      • Des nouvelles cellules cancéreuses nécessitent du cholestérol pour leur croissance. Puisque la synthèse de cholestérol à partir de glucose et de glutamate nécessite la présence d'oxygène, cette synthèse ne peut pas avoir lieu. Pour cette raison, le cholestérol est puisé dans leur milieu de croissance (source externe).

 

Dans des cellules normales, l’oxygène arrête la glycolyse anaérobie/production de lactate  (effet Pasteur). En présence d’oxygène, la fermentation du glucose est anormale et signe d'un problème de la respiration cellulaire. La production constante de lactate (un produit auxiliaire du métabolisme en anaérobie du glucose) en  présence d’oxygène est une caractéristique de la plupart des cellules tumorales. Contrairement  aux cellules normales, les cellules tumorales continuent à fermenter du glucose, même en présence d’oxygène.  Ce  qui indique un effet Pasteur inefficace des cellules cancéreuses. Plus la respiration cellulaire est faible, plus la fermentation sera élevée.

 

La fermentation “aérobie”  représente donc une forte absorption de glucose accompagnée d’une production lactique en présence d’oxygène (l’absorption élevée de glucose par des cellules cancéreuses est utilisée comme outil de diagnostic PET). Quasi toutes les cellules cancéreuses présentent une fermentation aérobie élevée.

 

Toutefois, les cellules ne parviennent pas à assimiler le glucose complètement. Donc la cellule se met à grossir, elle fermente et produit de l’acide lactique, ce qui favorise sa division. Les cellules se multiplient alors de manière anormale, la tumeur augmente de taille et se trouve sous pression. La production de lactate dans la tumeur est associée à une acidification au sein de la tumeur, reconnue pour favoriser la dégradation de la matrice extracellulaire et ainsi la dissémination tumorale et la formation de métastases. La cellule cancéreuse est en quelque sorte en synthèse permanente.

 

Fermentation > Acidification > Multiplication/Prolifération des cellules cancéreuses

 

Lutter contre l'acidité provoquée par la tumeur peut donc aider à bloquer la multiplication des cellules cancéreuses.

 

Voir aussi : "Equilibre acido-basique", "Stress oxydant", "Bohr, effet de", "Radicaux libres".

 

Note :

  1.  

 

D'après une étude Belge, des cellules cancéreuses seraient capables de changer de source d'énergie, de glucose vers des lipides, en fonction de leur environnement, notamment si ce dernier devient acide...  Or plus une tumeur grandit, plus elle s'acidifie. Les cellules cancéreuses seraient même capables de fabriquer elles-mêmes des lipides pour les consommer... . Ainsi, la glycolyse, qui est responsable de l'environnement acide, s'arrête, permettant au système immunitaire de pénétrer...

 

  1.  

 

 

 

La combustion de corps cétoniques apporte donc nettement plus d'énergie. Pourtant, en période de famine durable, l'organisme sera obligé de métaboliser des corps cétoniques et des acides gras, afin de maintenir l'homéostasie métabolique.

 

La croissance tumorale :

 

Plus les niveaux de glucose sont élevés, plus la croissance des cellules cancéreuses est rapide ( ↑ glucose  ---> ↑ IGF-I: voir "Le diabète"). Le glucose détermine donc le métabolisme énergétique de la cellule cancéreuse, tandis que l’IGF-I détermine la croissance tumorale (via la route PI3K/Akt/HIF-1alpha). Un état d’hyperglycémie chez le patient cancéreux exerce ainsi un effet négatif sur le pronostic de son cancer.

 

↑ glucose ---> ↑ fermentation + ↑ insuline + ↑ IGF-I + ↑ croissance tumorale

 

Par contre :

 

    • Une réduction de la disponibilité du glucose (p. ex. via un régime pauvre en glucides) pourrait stimuler les cellules cancéreuses à la suicide (apoptose) et réduire fortement leur prolifération, l’angiogenèse (en dosant des biomarqueurs tels que IGF-I et VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor))  et l’inflammation (CRP us), même dans leur environnement direct. L’inflammation (en détériorant la phosphorylation oxydative) est en effet l’initiateur non seulement de la tumorigenèse mais aussi de sa croissance.

 

    • En cas de privation glucosique, le métabolisme vire aisément  vers une combustion de corps cétoniques, comme une voiture hybride change de source énergétique. Le métabolisme de cétones n’est donc pas un état métabolique anormal, mais un bel  exemple d’un processus d’adaptation évolutionnaire. Qui plus est, la combustion de cétones nécessite la présence de mitochondries saines...

 

    • Des cellules cancéreuses ont difficile à brûler des graisses, parce que le métabolisme cétonique nécessite une chaîne de transport d'électrons intacte. Et les corps cétoniques et les acides gras ne peuvent pas être fermentés!

 

    • Ces cellules tumorales, qui souffrent d'un déficit en oxygène, se comportent différemment lorsqu'elles sont exposées à une thérapie par oxygène hyperbare (inhalation d'oxygène à une pression plus élevée entraînant une saturation complète en oxygène des globules rouges). En effet, elles se suicident plus facilement, parce qu'elles se rendent probablement compte de leur mauvais état (apoptose) .

     

    • Une carence tissulaire d'oxygène se traduit par des taux accrus d'HIF-1 (Facteur Induit par l'Hypoxie). Des taux plus élevés d'HIF-1 lancent une réaction en chaîne d'événements, dont la croissance aiguë de vaisseaux sanguins (angiogenèse) et son implication dans l'expression des facteurs de transcription tels que NF-kappa B (Nuclear Factor kappa B). En cas de faibles taux s'oxygène, le HIF-1 régulerait l'expression d'au moins 30 gènes (un déficit en magnésium pourrait freiner l'action du HIF-1...).

 

Pourquoi cette migration vers une fermentation aérobie ?

 

Le cancer est une maladie causée par un métabolisme énergétique anormal, caractérisé par la migration d'une respiration cellulaire normale vers la fermentation. Les cellules tumorales migrent vers la fermentation parce que leur phosphorylation oxydative broute et ne fonctionne pas suffisamment pour maintenir l'homéostasie : elles migrent afin de survivre et de grossir dans un milieu pauvre en oxygène. Il s'agit d'une réaction évolutionniste d'adaptation en cas de famine.  

 

Dès que l'oxygène est disponible, l'effet Pasteur réapparaît. La phosphorylation oxydative normale réduira la production lactique et la disponibilité du pyruvate pour la LDH, mais contribuera à son oxydation via le cycle de Krebs /chaîne respiratoire/phosphorylation oxydative.

 

Après la migration complète vers la fermentation, la croissance tumorale devient irréversible. Ensuite, des adaptations génomiques servent à améliorer les voies métaboliques de la fermentation. Ce qui veut dire, que l'intégrité du génome nucléaire dépend d'une respiration cellulaire normale...

 

Les mitochondries des cellules cancéreuses diffèrent de celles des cellules normales par leur nombre, taille et forme. Les cellules tumorales contiennent en général moins de mitochondries, par rapport aux cellules normales. Des anomalies au niveau de leur taille et forme ont été mises en relation avec la dysfonction respiratoire mitochondriale : plus les anomalies mitochondriales sont importantes, plus la malignité est forte.

 

La cardiolipine, une phospholipide mitochondriale spécifique, régule des réactions enzymatiques, telles que celles impliquées dans la chaîne respiratoire et la phosphorylation oxydative, et est donc essentielle pour le bon fonctionnement des mitochondries. Des facteurs épigénétiques tels que radiations, inflammations, virus, état d'hypoxie... peuvent provoquer des changements au niveau de la structure et de la composition de la cardiolipine, entraînant une réduction significative de l'efficacité de la phosphorylation oxydative.

 

Pourquoi les cellules tumorales continuent-elles à fermenter du glucose, même en présence d'oxygène?

 

Des détériorations irréversibles au niveau de la phosphorylation oxydative mitochondriale sont responsables de la migration vers la fermentation de glucose, en présence d'oxygène. Comme mécanisme de survie! En effet, un trouble persistant de la respiration cellulaire induit une régulation rétrograde mitochondriale de stress (RTG), un système épigénétique extra-chromosomique qui stimule, via l'activation d'oncogènes, le métabolisme énergétique non-oxydatif afin de compenser le déficit en énergie lié à l'insuffisance respiratoire mitochondriale. L'organisme maintient ainsi l'homéostasie et évite la mort de la cellule. Toutefois, à terme, l'activation d'oncogènes suite à la réponse RTG pourra entraîner une instabilité du génome. Dans les cellules normales présentant une production énergétique respiratoire suffisante, la réponse RTG se trouve sur "off".

 

    • Les gènes activés par la réponse RTG qui lance la fermentation (au lieu de la respiration cellulaire) sont des "oncogènes" (des gènes de fermentation qui augmentent le risque de développer un cancer) : Myc, Ras, AKT, mTOR...

    • Les gènes tels que p53, APE-1 et SMC-4 qui codent pour des protéines de réparation de l'ADN et agissent également sur la respiration cellulaire, sont des "gènes suppresseurs de tumeurs" (des gènes qui préviennent le cancer).

 

La réponse RTG était initialement un système de générateur back-up énergétique, en cas de défaillance respiratoire : les mitochondries qui informent le noyau d'un déficit d'énergie et qui demandent l'autorisation de lancer la fermentation. Ensuite le noyau activent les gènes de fermentation au lieu ceux de la respiration. Sauf que maintenant ce système d'urgence initialement temporaire, est exploité constamment par les cellules cancéreuses!

 

D'autre part, Warburg n'est pas arrivé à expliquer comment sa théorie de DRM pourrait élucider le phénomène de métastases, ni pourquoi certaines cellules tumorales semblent respirer.

 

Toutefois, certaines cellules cancéreuses peuvent utiliser de l'oxygène (et produire du CO2), même en cas de mauvais fonctionnement mitochondriale, p. ex. par fermentation d'acides aminés (glutamine) en simulant une phosphorylation, ou par découplage mitochondriale. En cas de froid intense, un découplage de la phosphorylation oxydative se manifeste, qui permet la dissipation du gradient de protons sans production d'ATP. L'énergie dissipée est alors convertie en chaleur par oxydation mitochondriale des acides gras (les mitochondries de la graisse dite brune sont naturellement découplées). Plus la tumeur est chaude, plus sa croissance est forte. Dans des cellules cancéreuses, une utilisation d'oxygène ne indique donc pas nécessairement une production d'énergie par la chaîne respiratoire.

 

Des détériorations au niveau de la membrane mitochondriale interne peuvent induire un découplage. Plus le découplage est important, plus le besoin en énergie via la phosphorylation du substrat est élevé.

 

Conclusion :

 

Si la théorie de Warburg est correcte, il doit être possible de lier toutes les caractéristiques du cancer à des détériorations cellulaires provoquant une insuffisance respiratoire mitochondriale.

 

Si la théorie de Warburg est correcte dans sa description de la nature du cancer, nous cherchons déjà depuis 50 ans dans la mauvaise direction.

 

D'où l'importance d'une évaluation correcte de la qualité respiratoire des cellules normales et cancéreuses.

 

Puisque les mitochondries forment envers elles-mêmes (in se) des systèmes épigénétiques extra-chromosiques, le cancer peut être considéré comme une maladie métabolique épigénétique. Une restriction de la capacité respiratoire peut être causée par des détériorations au niveau des protéines ou lipides mitochondriales, ou à son propre ADN (ADNmt). Tout ce qui peut perturber la respiration cellulaire (toutefois sans provoquer la mort cellulaire) peut être potentiellement à l'origine du cancer : inflammation, amiante, virus, bactérie, radiation, états d'hypoxie, ... et âge.

 

Traiter :

 

Si tous les cancers trouvent leur origine dans une dysfonction respiratoire mitochondriale, il serait suffisant de remplacer les mitochondries détériorées par des normales pour aider à prévenir le cancer. Ce qui signifie que des mitochondries présentant une respiration normale pourraient réprimer une croissance tumorale, indépendamment des mutations subies.  En effet, d'après des expériences il en résulte que des noyaux cellulaires normaux introduits dans le cytoplasme de cellules cancéreuses n'empêchent pas la croissance tumorale. L'expression des gènes nucléaires n'est donc pas capable de contrer la malignité. Ce n'est donc pas le noyau cellulaire avec son génome mais le cytoplasme avec ses mitochondries qui détermine la malignité de la cellule cancéreuse. Chez la souris, le cytoplasme de cellules normales non cancéreuses était capable, après fusion avec des cellules cancéreuses, de déprimer la survenue et la croissance tumorales.

 

Ce n'est donc pas l'état de l'ADN qui le plus important. Ce sont les mitochondries détériorées qui peuvent convertir des cellules saines en cellules cancéreuses, et inversement, ce sont des mitochondries saines qui peuvent inverser l'état cancéreux des cellules tumorales. Ce qui prouve que l'origine du cancer n'est pas génétique, mais métabolique.

 

La meilleure stratégie thérapeutique d'un cancer (métastasé) est un traitement qui tue les cellules cancéreuses, sans toucher aux cellules saines. La plupart des cancers, quelle que soit son origine, est dépendant de l'énergie obtenue par fermentation pour assurer sa croissance et sa survie.

 

* Limiter la disponibilité de glucose et de glutamine représente une possibilité thérapeutique simple et efficace dans le traitement du cancer. Toutefois, il exige la collaboration du patient...

 

    • Mitochondrial enhancement therapy (MET), pour améliorer la fonction mitochondriale : avec un régime strict et très pauvre en glucides et en calories (voir aussi “Le régime cétogène” : avec un rapport Graisses / (Hydrates de carbone + protéines) = 3:1 ou 4:1 accompagné d'une restriction calorique jusqu'à BMR moins 25 - 35% à calculer avec le BMR-calculator), le niveau des cétones s'élève tandis que la glycémie reste faible (état de cétose). Grâce aux taux faibles de la glycémie, les corps cétoniques restent dans la circulation sanguine afin d'être métabolisés, au lieu d'être éliminés via les urines.

 

Les symptômes d'hypoglycémie ne surviennent pas chez des personnes hypoglycémiques avec des taux cétoniques accrus, parce que la migration progressive d'un métabolisme de glucose vers un métabolisme cétonique (un mécanisme d'adaptation évolutionnaire en cas de disette) protège les cellules normales. Seules les cellules présentant une respiration mitochondriale normale peuvent utiliser des cétones pour produire de l'énergie (parce que le métabolisme cétonique nécessite une chaîne de transport d'électrons intacte).

 

Des suppléments de cétones peuvent être utiles pour soutenir un régime très pauvre en glucides, sans réduction calorique trop stricte. La thérapie MET réduit l'état inflammatoire, non seulement dans la cellule cancéreuse, mais également dans son micro-environnement, en réprimant les signaux des macrophages (cytokines, facteurs de croissance...) qui stimulent l'inflammation et l'angiogenèse (mais qui sont indispensables dans la réparation des dégâts/blessures). En outre, le jeûne aide à réduire les effets toxiques des médicaments chimiothérapeutiques.

 

Valeurs sanguines de référence : il est recommandé de débuter avec un jeûne à l'eau pure, afin d'épuiser le plus rapidement possible le métabolisme des glucides (voir aussi  "La restriction calorique"). Durant le jeûne ou le traitement MET, la température du corps régresse obligeant le métabolisme des lipides pour produire de la chaleur.

 

En 6 à 8 jours, il est possible d'obtenir :

 

      • glycémie : inférieure à 55-65 mg/dl (less is better)

      • niveau des cétones: en moyenne 3 - 5mmol/l de sang (au moins 1 - 3 mmol/l), et dans le traitement du cancer, en prolonger le jeûne jusqu'à obtention de 4 - 7 mmol/l)

 

Note :

ATTENTION : Le café et les boissons contenant de la caféine peuvent perturber le métabolisme des glucides et doivent donc être évitées pendant le jeûne.

 

Voir aussi : "Cancer as a metabolic disease : implications for novel therapeutics"

 

    • La Glutamine

      • est une forme énergétique importante pour la plupart des cellules cancéreuses, mais également pour des cellules souches hématopoïétiques à l'origine de toues les lignées sanguines : globules rouges, globules blancs, plaquettes... ainsi que macrophages et dérivés lymphoïdes tels que les lymphocytes B et T, cellules NK, cellules dendritiques... (voir : "La réponse immunitaire"). Ces dernières en particulier pourraient être à la base du phénomène des métastases (voir "Le cancer").

      • est également cruciale dans la production de cytokines telles que TNF-alfa, IL-1 et IL-6, qui provoquent la cachexie terminale (maigreur extrême). Des suppléments de phénylbutyrate peuvent, après conversion en phénylacétate, fixer la glutamine en formant de la phénylacétylglutamine, éliminée par voie urinaire. Toutefois, la restriction glutaminique peut élever le métabolisme du glucose. Il est donc recommandé de combiner ce traitement avec la thérapie MET. Lors des expériences chez la souris, une inhibition de la formation de métastases par restriction glutaminique a été observée.

 

* La somatostatine pourrait aider à diminuer la glycémie chez des patients atteints de cancer, sans provoquer des effets toxiques, et ce en stimulant l'activité du glucagon.

 

* L'acide lipoïque (aLA, traitement reconnu des neuropathies diabétiques) et l'hydroxycitrate (acide hydroxycitrique (AHC) e.a. dans Garcinia combogia, utilisé dans le cadre d'un régime amaigrissant) pourraient former un traitement anticancéreuse efficace et non toxique (Pr. Schwartz) . Il s’agit de priver les cellules cancéreuses, et uniquement celles-là, des éléments nécessaires à leur croissance et leur multiplication .

 

L'hypothèse :

 

Avant qu'une cellule ce divise, elle doit se nourrir. La cellule cancéreuse capte du glucose en quantité plus importante qu'elle peut brûler (l'offre de glucides dans notre alimentation), l'excès de glucose sera fermenté et la cellule ce met à grossir, à proliférer.

 

---> Traiter un cancer revient à limiter la fermentation cancéreuse en limitant l’apport de nutriments à la cellule et les faisant brûler dans la mitochondrie.

 

Plus les niveaux de glucose sont élevés, plus de glucose est capté, plus la croissance des cellules cancéreuses est rapide ( ↑ glucose  ---> ↑ IGF-I: voir "Le diabète"). Le glucose détermine donc le métabolisme énergétique de la cellule cancéreuse, tandis que l’IGF-I détermine la croissance tumorale (via la route PI3K/Akt/HIF-1alpha). Grâce à cet excès d'énergie, la cellule cancéreuse change son mode de vie et commence à se diviser. Il faut donc intervenir dans le métabolisme de la cellule cancéreuse p. ex. en la privant de glucose (Warburg) et/ou avec des suppléments de (Schwartz) :

 

 

 

L'hypothèse est la suivante : le bleu de méthylène est une molécule très sensible au pH : en milieu basique, il présente une couleur blue; en milieu acide, il est incolore. Sur les cellules dont le pH oscille entre 6.8 et 7.2 (pH de cellules saines), le bleu de méthylène est sans effet ni toxicité. A un pH alcalin, il délivre des radicaux libres. L'excès de radicaux libres stimulerait l'activité mitochondriale...

 

Note :

Les hypothèses thérapeutiques du Pr Schwartz ne sont, pour l'instant, qu'au stade expérimental et sont plus efficaces en combinaison avec une radiothérapie et une chimiothérapie. Donc, aucun avis définitif et validé ne peut être encore affirmé.

 

Regardez ce reportage. A vous de juger.

 

Documentaire ARTE (2015) - Cancer, la piste...

 

 

* Le métabolisme cétonique dans des cellules normales diminue la production de ROS et présente un effet neuroprotecteur... Les corps cétoniques protègent les cellules normales présentant une respiration mitochondriale normale contre des dégâts causés par des ROS, en oxydant dans les mitochondries la co-enzyme CoQ10 (ubiquinone), entraînant une diminution de la concentration du radical libre sémiquinone, une des plus importante sources de radicaux libres dans les cellules. C'est le rôle de la CoQ10 contre la DRM.

 

 

La thérapie MET augmente également la phagocytose des macrophages, ce qui sous-entend que des cellules métastasées utilisent, en cas de déficit en glucose, la phagocytose pour "se nourrir". Des expériences chez la souris ont montré une inhibition de la phagocytose par la chloroquine (un antimalarique) combinée à la thérapie MET.

 

La fermentation du glucose en présence d'oxygène produit des quantités importantes d'acide lactique, une molécule toxique que la cellule cancéreuse doit éliminée au plus vite, utilisant des transporteurs membranaires (Monocarboxylate transporters (MCTs)) qui déterminent le transfert de l'acide lactique à travers la membrane plasmique . Le 3BP (3-bromopyruvate, analogue à l'acide lactique)  utilise les mêmes transporteurs et inhibe (par compétition) l'élimination du lactate, entraînant un effet cytotoxique causé par l'accumulation d'acide lactique à l'intérieur des cellules cancéreuses . En outre, le 3BP freine également l'enzyme mitochondriale, la Hexokinase II, induisant une inhibition de la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate (et donc aussi la glycolyse aérobie), une augmentation de la production lactique et enfin l'empoissonnement de la cellule cancéreuse.

 

 

 

 

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