Warburg-theorie

Laatste bijwerking : 2023-12-22

De Warburg-theorie verwijst naar de observatie dat als je lichaam toegang heeft tot voldoende zuurstof, het bij voorkeur glucose zal verbranden (oxideren) in je mitochondria door het pyruvaat om te zetten in acetyl-CoA en verder te verbranden in de aerobe citroenzuurcyclus.

De staat van de mitochondriale fysiologie die Warburg nauwkeurig identificeerde, treedt op wanneer je lichaam genoeg zuurstof heeft en de mitochondriën niet uitgeput zijn, maar toch de anaerobe glycolyse route in het cytoplasma van de cel ingaan (en dus lactaat produceren). Dit wordt ook wel kankermetabolisme genoemd. Het geeft de valse indruk dat kanker glucose gebruikt om in zijn metabolische energiebehoefte te voorzien.

Het is omdat kankercellen ziek zijn en niet in staat zijn om glucose effectief te verbranden in hun mitochondriën, dat ze moeten overschakelen op het inefficiënt verbranden van glucose in glycolyse in het cytoplasma, ondanks dat er voldoende zuurstof aanwezig is.

De belangrijkste reden waarom glucose niet kan worden verbrand in je mitochondriën is omdat de mitochondriën disfunctioneel zijn. Dan treedt de anaerobe glycolyse op als reservesysteem.

Oorsprong van kanker (On the Origin of Cancer Cells)

De bestaande confusie rond het ontstaan van kanker komt door het ontbreken van een allesomvattende theorie die de diverse waarnemingen betreffende de natuur van de ziekte in zich draagt.

(Een hypothese is goed als zij de meeste observaties rond een bepaald fenomeen kan verklaren. Indien de hypothese niet verworpen kan worden en door een brede waaier van experimentele waarnemingen wordt ondersteund, dan wordt de hypothese een theorie.)

Momenteel beschouwen de meeste onderzoekers kanker als een soort genetische ziekte waarbij schade aan het cel-DNA de oorzaak vormt van het muteren van een normale cel naar een potentieel letale kankercel.

Maar wat indien de meeste kankers niet genetisch worden uitgelokt? Wat indien de meeste gen- en chromosoomdefecten die gezien worden in kankercellen eerder effecten zijn dan oorzaken van de ziekte?

Men herhaalt steeds dat kanker uitgelokt wordt door een gen-defect. Maar wanneer we de kern van een kankercel injecteren in een gezonde cel, dan blijft deze cel gezond. En wanneer we de kern van een gezonde cel injecteren in een kankercel dan blijft deze laatste een kankercel. Doch wanneer onderzoekers mitochondria uit gezonde cellen inspoten in kankercellen dan verdween de kanker. Elke cel ademde terug normaal en hield op met delen...

Ook gepersonaliseerde moleculaire therapie, toch de therapie van de toekomst, is ijdele hoop gebleken. Met uitzondering van imatinib in 2001 (een Abelson proto-oncogeen receptor tyrosinekinase-inhibitor (ABL) in de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML)) werd geen enkel succes geboekt. Door kanker te beschouwen als een DNA-ziekte hebben we veel tijd verloren.

Het is waar dat genoom-instabiliteit bij de meeste kankers wordt gezien. Dit bewijst echter niet dat kanker in de eerste plaats een genetische ziekte is. Schade aan de mitochondria en de daaruit voortkomende celademhalingsinsufficiëntie zou tumorgenese veroorzaken, niet omgekeerd. De genetische schade in kankercellen moet misschien gezien worden als effecten van een verstoorde celademhaling met compenserend fermenteren ipv een directe oorzaak van kanker. Indien oncogene aanpassingen niet op de ademhalingsstoornis zouden volgen, zou de cel sterven. Oncogenen zijn nodig om de celleefbaarheid te verzekeren bij respiratoire insufficiëntie. Compenserend fermenteren laat toe te overleven, zelfs bij genoom-instabiliteit. Genoomdefecten kunnen wel bijdragen tot de onomkeerbaarheid van de ziekte. Indien de integriteit van het nucleair genoom afhankelijk is van een goede oxidatieve fosforylatie, dan wordt respiratoire insufficiëntie de echte "mutator".

Recente onderzoeken wezen uit dat de meeste genetische veranderingen in tumorweefsel een secondair fenomeen kunnen zijn van tumorprogressie. Weinig kankers vertonen genetische defecten in alle cellen van de tumor. Genetische heterogeniteit en willekeur is eerder de regel dan de uitzondering in de meeste kankers.

Uit hetgeen we nu weten blijkt dat kanker eerder een metabole dan een genetische ziekte zou zijn.

Mitochondriale respiratoire disfunctie (MRD)

Bijna alle kankers vertonen 6 kenmerken : (1) ongebreidelde groei door abnormale expressie van genen die coderen voor groeifactoren (autocriene en paracriene stimulatie), (2) ongevoeligheid voor groeiremmende signalen, (3) ongevoeligheid voor signalen die celzelfmoord initiëren (apoptose), (4) ongebreideld delingspotentieel, (5) hoge vascularisatie (angiogenese) en (6) weefselinvasie en metastasering. Goedaardige tumoren en primaire tumoren vertonen alle kenmerken buiten het laatste : zij vertonen geen weefselinvasie noch metastasering.

Maar er is nog 1 belangrijk kenmerk van bijna alle kankercellen.

Ongeacht het celtype of de weefseloorsprong vertonen de meeste kankers (60 à 80% van de tumoren) een abnormaal energiemetabolisme, gekenmerkt door glucosefermentatie in aanwezigheid van zuurstof, of aerobe fermentatie. Bij de aanmaak van ATP vermindert de oxidatieve fosforylatie ten voordele van de glycolyse, weliswaar minder efficiënt maar ook onafhankelijk van zuurstof (Melkzuur-pathway). Dit kenmerk is beter gekend als het "Warburg-effect". Een "metabole handtekening" van kankercellen... (maar ook gezien bij de gladde spiercellen van longarteriën bij PAHT (Pulmonaire Arteriële Hypertensie)).

Maar waarom zou je lichaam kiezen om glucose te verbranden in de inefficiënte en ROS en lactaat-producerende glycolyse en niet in je mitochondriën?

De belangrijkste reden waarom glucose niet in je mitochondriën kan worden verbrand, is omdat de mitochondriën disfunctioneel zijn. Deze disfunctie is het gevolg van het feit dat de elektronentransportketen (ETC of respiratieketen) wordt verstoord door een overmaat aan elektronen die niet gemakkelijk genoeg door de vijf complexen van de keten kunnen stromen. Wanneer de elektronen zich ophopen in complex 1 of 3, wat meestal het geval is, lekken de overtollige elektronen door het mitochondriale membraan en beginnen ze zich te combineren met moleculaire zuurstof, waardoor overtollige ROS in het proces ontstaat (vorming van hydroxylradicalen en superoxide-anionen, reductiemiddelen met 1 ongepaard elektron). Moleculaire zuurstof is altijd aanwezig, maar het is alleen nuttig als het wordt gebruikt bij de laatste stap, namelijk het cytochroom C-oxidase. Op elk ander punt zorgt zuurstof dat in interactie komt met vrije elektronen voor problemen.

Deze aandoening staat bekend als "reductieve stress" (niet zuurstof is de schuldige, maar het teveel aan elektronen (= reductanten)). In deze situatie heeft uw lichaam geen andere keuze dan de glycolyse te gebruiken. Wel snel maar brengt weinig energie op (2ATP of 95% minder dan bij normale mitochondriale metabolisatie) en veel lactaat ipv gezonde CO2 en metabolisch water.

Je lichaam heeft geen andere keuze dan het reservesysteem, de glycolyse, te gebruiken om te overleven wanneer de mitochondriën hun capaciteit om energie te produceren hebben opgebruikt. Het is dat of afsterven.

Wat veroorzaakt Mitochondriale Disfunctie?

We kennen het volledig plaatje niet..

Waarschijnlijk multifactorieel, waaronder :

* Oxidatieve stress. Of beter "reductieve stress"?

De benaming "oxidatieve stress" voor deze reductie-toestand (alsof zuurstof de oorzaak ervan was), is misleidend. Zuurstof op zichzelf doet niet veel schade, op voorwaarde dat de elektronen, de reductanten, op de juiste manier stromen of bewegen. Kortom, zuurstof is een onschuldige omstander in dit proces. De echte boosdoener is overtollige elektronenopbouw...

Bij overmatige opbouw van elektronen, wat per definitie een toestand van reductieve stress is, kan het lichaam dus de elektronen verbruiken door vetten te synthetiseren of ROS aan te maken. Je lichaam moet deze ROS dan neutraliseren om overmatige schade te voorkomen.

Een aantal enzymen en antioxidanten kunnen dit doen. Maar het punt is, waarom de moeite nemen om deze stoffen bij te nemen als het hele probleem, vanaf het allereerste begin, een lage basale stofwisseling was, d.w.z. het metabolische proces dat niet snel genoeg als zou moeten werken, om elektronenopstapeling te voorkomen?

Paradoxaal genoeg is de manier om van "oxidatieve stress" af te komen, of beter gezegd reductieve stress, het verhogen van oxidatie, d.w.z. het verhogen van de stofwisseling. Dit voorkomt dat de ROS überhaupt wordt gegenereerd. Het continu innemen van antioxidanten maskeert dan alleen maar het probleem.

* Beter is bv. de overmatige aanwezigheid van omega6-vetzuren (LA) in de voeding (bv. in noten) aan te pakken. Dit MOVZ is zeer gevoelig voor oxidatieve schade en produceert vrije radicalen zoals reactieve aldehyden in je lichaam die je mitochondriën vernietigen. Deze toxische metabolieten van LA creëren enorme hoeveelheden reductieve stress als gevolg van elektronen die zich ophopen in het ETC (elektronentransportketen) en de voorwaartse beweging van elektronen naar complex 4 en 5 blokkeren om ATP te maken. Omega6 MOVZ beschadigen ook cardiolipine, waardoor het zich niet kan binden aan Complex 4. Zodra dat complex disfunctioneel is, zelfs als alle anderen werken, krijg je een opeenhoping van elektronen.

En omdat LA is ingebed in de binnenste mitochondriale membraan, raakt het beschadigd en lekt het protonen die zich normaal ophopen in de binnenste mitochondriale ruimte. Deze protonengradiënt is verantwoordelijk voor het aandrijven van de nanomotor in complex 5 om ATP te maken. Beide processen zorgen er samen voor dat de mitochondriën worden uitgeschakeld en uiteindelijk voortijdig worden vernietigd. Zie "Respiratieketen".

* Oestrogeendominantie... : Als je LA verhoogt, gaan de oestrogeenspiegels omhoog. Zowel LA als oestrogeen verhogen de instroom van calcium in de cel, waardoor stikstofmonoxide en superoxide in de cel toenemen. Deze combineren bijna onmiddellijk met vorming van het schadelijke en agressieve peroxynitriet (ONOO^-). Zie "Nitraten".

* Veel mensen hebben de microflora ernstig aangetast met een buitensporig overwicht van gramnegatieve bacteriën (tgv voeding met overmaat geraffineerde suikers en zetmeel), die het lipopolysaccharide (LPS) in hun celmembraan bevatten dat wordt omgezet in endotoxine zodra deze bacteriën sterven en hun celmembranen worden gemetaboliseerd. Deze endotoxinen kunnen verantwoordelijk zijn voor de systemische effecten van gram-negatieve infecties en leiden o.a. tot beschadiging van de mitochondria.

Wanneer bv. T-lymfocyten (immuuncellen geproduceerd door de thymus) disfunctionele mitochondriën bezitten, moeten ze uitsluitend vertrouwen op glycolyse voor energieproductie. Glycolytische productie van energie is onvoldoende om een goede T-celdifferentiatie en -activiteit te ondersteunen, en kan in feite leiden tot T-celbeschadiging of zelfs de dood als gevolg van de grote hoeveelheid reactieve zuurstofsoorten (ROS) die worden geproduceerd wanneer glycolyse de belangrijkste manier van energieproductie is.

Wat doe je eraan?

Zie : "Anti-oxidantia" : glutathion, CoQ10, vit K2, PQQ, vit B2, niacinamide (B3), ...

De voedingsmiddelen die de meeste antioxidanten bevatten zijn plantaardig (fruit, groenten, koffie, thee, kruiden...). Indien men zeker wil zijn van een voldoende aanvoer van antioxidantia, dan is het aangewezen minstens 5 porties fruit en groenten per dag te verorberen.

Supplementen vitamine E bv. kunnen hier nuttig zijn omdat ze de oxidatie van MOVZ/PUFA's zoals LA beperken.

Kies voor gezonde suikers, zoals in rijp fruit. Vermijd geraffineerde suikers en niet-verteerbaar zetmeel. Geraffineerde suikers, evenals zetmeel, zijn een veel voorkomende oorzaak van de productie van endotoxinen in uw darmen, die de mitochondriale functie vernietigt, terwijl de fructose die aanwezig is in hele voedingsmiddelen doorgaans niet resulteert in de productie van endotoxine.

Een van de manieren om LPS te vermijden , is door competitieve remming, waarbij wordt aangevuld met een probioticum zoals lactobacillus, of gefermenteerd voedsel, dat overwegend grampositieve bacteriën zijn en geen LPS in hun membranen bevatten. Dit zal de gramnegatieven in de loop van de tijd verdringen

Zodra mitochondriën herstellen en kankercellen glucose gaan metaboliseren, valt de kankercel terug tot een normale gezonde cel omdat de mitochondriën weer werken en ze de glycolyse als het nood-back-upsysteem niet hoeven te gebruiken.

De metabolisatie van ketonen (zie verder) is geen abnormale metabole status, maar een opvallend voorbeeld van een evolutionair adaptatieproces bij schaarste. De verbranding van ketonen vereist wel gezonde mitochondria... Daarom is de meest effectieve strategie om niet te springen naar keto met weinig koolhydraten om te voorkomen dat de kanker gevoed wordt, maar om metabole therapieën te gebruiken die fundamenteel aanpakken waarom de cellen niet in staat zijn om suiker in de mitochondriën te oxideren.

MRD en kanker

Kankercellen hebben zulke ernstig beschadigde mitochondriën dat ze simpelweg niet in staat zijn om suiker in de mitochondriën te verbranden en moeten vertrouwen op het back-up systeem (glycolyse) om te overleven.

Geen enkele humane kankercel vertoont een normale ademhalingscapaciteit. Alle neoplastische cellen lijden aan mitochondriale respiratoire disfunctie. De meeste cellen die hieraan lijden, sterven af. Tumoren ontstaan evenwel uit die cellen die in staat waren hun fermentatiecapaciteit zodanig te verhogen dat zij het verlies aan respiratoire insufficiëntie konden compenseren.

Het ergste is dat vele "niet-specifieke triggers" kanker kunnen uitlokken : straling, chemische stoffen, virussen, chronische ontstekingshaarden... Allen kunnen ze de mitochondriale functie zodanig verstoren dat de celademhaling en verder ook de energieproductie van de cel er onder gaan lijden. Dat een heel specifiek proces kan worden uitgelokt door een niet-specifiek agens, wordt de “oncogenetische paradox” genoemd. En het falen van de celademhaling ligt aan de basis van deze paradox.

Niet-specifieke triggers ook zijn :

- een tekort aan cofactoren betrokken bij de oxidatieve decarboxylering : CoA (---> vit B5), TPP (thiamine pyrofosfaat ---> vit B1), liponzuur, FAD (---> vit B2) en NAD+ (---> vit B3).

Mitochondria kunnen glucose niet verbranden of, beter gezegd, haar afgeleide: pyruvaat. Het pyruvaat dehydrogenase-enzym (PDH) laat de passage toe van pyruvaat naar het mitochondrium. Wanneer het PDH-enzym geblokkeerd geraakt (bv. door een tekort aan cofactoren), kan het mitochondrium het pyruvaat niet omzetten/verbranden. Het uitvallen van de mitochondriale werking ten gevolge van het geblokkeerd PDH veroorzaakt tumorgroei door fermentatie.

Wat uitlegt waarom men in de behandeling van kanker het effect van dichloro-acetaat (DCA) bestudeert (DCA wordt reeds lang gebruikt in de behandeling van aangeboren mitochondriale disfunctie bij kinderen).

- variaties in osmotische druk (bepaald door de ionensamenstelling van de celomgeving) : het cytoplasma is rijk aan kalium en arm aan natrium, in tegenstelling tot het intracellulair milieu. Het bestendigen van deze gradiëntverschillen vereist veel energie. Een verhoging of verlaging ervan is nefast voor de ATP-aanmaak en verstoort de werking van de mitochondria; deze lijden onder een verhoging/verlaging van de osmotische druk, hun energetisch rendement daalt en deze disfunctie leidt tot een verhoging van de celdeling.
1. Een lokale verhoging van de osmotische druk leidt tot een daling van het cellulair energierendement. De functie van de mitochondria valt bijna stil, ze fermenteert : ze maakt nog 2 moleculen ATP (ipv 36 ATP) aan uit 1 molecule glucose, alsook alle basisbestanddelen voor de vorming van een nieuwe cel. De cel kantelt van verbranding naar synthese...

- verlies van structuur van het celwater : ATP is ook nodig voor het ontplooien van eiwitten in de ruimte, hier in het cytoplasma van de cel. Ontplooide eiwitten geven een structuur aan het water in de cel. De ruimtelijke oriëntatie van de cel bepaalt de elektrische lading van de buitencelwand, zodat cellen onderling een afstand bewaren/ niet aan elkaar gaan klitten. Het verlies van structuur van het water in het cytoplasma ligt waarschijnlijk aan de basis van mitochondriale disfunctie én aan het samenklitten van cellen bij tumorvorming.
- inflammatie (roken, asbest...) maakt zelf ROS aan en activeert de expressie van TGF-bèta (Transforming Growth Factor-bèta) die ook de mitochondriale ROS-productie stimuleert (ROS schaden de respiratiecapaciteit (oxidatieve fosforylatie) van mitochondria).
- carcinogenen (chemicaliën...) zorgen niet alleen voor mutaties maar verstoren ook de oxidatieve fosforylatie.
- straling lokt ook mutaties uit, maar vooral necrose en inflammatie ; straling kan daarnaast zelf kanker veroorzaken door het stralingseffect op de mitochondriale energieproductie.
- hypoxietoestanden zijn ook een bron van ROS.
- met de leeftijd krijg je accumulatie van ROS.
- virus, bacterie... : chronische infecties veroorzaken inflammatie.
- ...

Alhoewel straling mutaties veroorzaakt, is het haar effect op de mitochondriale celademhaling die kanker veroorzaakt. Het verlies van de ademhalingsfunctie ging de histologische verschijning van precancereuze groei, neoplastische veranderingen en zelfs van aerobe glucosefermentatie vooraf. Hieruit komt duidelijk naar voor dat kanker geen verzameling is van verschillende afwijkingen of aandoeningen maar enkel een ziekte van de celademhaling.

Ongeacht waar de kanker ontstaat, ongeacht het verschil in morfologie tussen kankercellen, allen lijden aan ademhalingsinsufficiëntie met compenserend fermenteren.

Zelfs genetische mutaties als BRCA1 verhogen alleen de gevoeligheid voor alteraties van de mitochondriale functie en van de efficiëntie van de oxidatieve fosforylatie (energieproductie).

Van oxidatieve fosforylatie naar fermentatie in zuurstofrijk milieu :

Het mitochondrium is een belangrijke celstructuur voor de celademhaling, waar zuurstof wordt verbruikt tijdens de complete afbraak van organische brandstoffen. In cellen met normaal functionerende mitochondria wordt ATP uit glucose gevormd vooral via de route Krebs/respiratieketen/oxidatieve fosforylatie (89% of 32 van de 36 ATP moleculen na de volledige oxidatie van glucose).

In de mitochondria van normale cellen, in aanwezigheid van zuurstof :

glucose, vetten (TAG) ---> via PDH enzymcomplex ---> AcCoA ---> citroenzuurcyclus + O₂ ---> 32 ATP

(oxidatieve fosforylatie in de aerobe glycolyse)

De overige 4 ATP moleculen (= 11%) worden geleverd door substraatfosforylatie (zie : "Energieleverende processen") via de Krebs/Succinyl-CoA synthetase (mitochondria) en/of via de omzetting van glucose in pyruvaat (in het cytosol in aan- of afwezigheid van zuurstof via de anaerobe glycolyse ou via de PP-shunt).

In het cytosol van normale cellen, in aan- OF afwezigheid van zuurstof

glucose ---> 2 lactaat ---> 4 ATP (anaerobe glycolyse) (fermentatie zonder O₂, melkzuur pathway)

Deze omzetting zorgt daarnaast voor precursoren die gebruikt kunnen worden in de PP-pathway en de glutamaatsynthese. De PP-route levert op haar beurt metabolieten die nodig zijn voor de DNA-synthese, en NADPH voor de lipogenese.

Deze niet-oxidatieve energieproductie door substraatfosforylatie (en door aminozuur-fermentatie) moet verhogen indien de oxidatieve fosforylatie stokt, wat gebeurt in kankercellen.

Noot:

Vetzuren kunnen niet fermenteren.

Energieproductie in kankercellen :

Cellen oscilleren constant tussen synthese en verbranding, tussen een lage energetische toestand en een hoge energetische toestand (---> correlatie tussen energie-rendement en verandering van toestand).

Een cel die met zijn energiecentrales (mitochondria) voedingsstoffen kan verbranden, blijft normaal. Geraken zij beschadigd dan slagen zij er niet meer in alles te verbranden. Hierdoor begint de cel het exces glucose te fermenteren, wordt omvangrijker en prolifereert. Dit ligt aan de basis van het ontstaan van kanker.

De echte reden voor het ontstaan van kanker is een verstoring van de mitichondriale ademhalingsfunctie, waardoor oncogenen als compensatie gaan fermenteren. Oncogenen bevorderen de cellulaire opname van glucose en glutamine, als vervanging van de oxidatieve fosforylatie.

In kankercellen, in aan- EN afwezigheid van zuurstof, wordt altijd en alleen glucose via de anaerobe glycolyse (fermentatie) omgezet in energie.

1. Pyruvaatfermentatie naar lactaat (cytosol) regenereert NAD als een oxiderend agens voor de glycolyse wat 4 ATP moleculen voor 1 molecule glucose opbrengt. Lactaat is een toxisch metabool bijproduct van de onvolledige oxidatie van glucose (pyruvaat wordt via het lactaatdehydrogenase (LDH) omgezet in lactaat) en moet zo snel mogelijk worden verwijderd (via pores of ionkanalen, anders zou de kankercel van binnenuit sterven). Het meeste lactaat geraakt vervolgens in de bloedbaan en wordt in de lever gedeeltelijk terug omgezet in glucose (Cori-cyclus). Samen met de gluconeogenese zorgt deze Cori-cyclus bij koolhydraatrestrictie voor voldoende glucose-aanmaak voor bepaalde glucose-afhankelijke cellen en weefsels (zoals de hersenen).

Het blokkeren van die ionkanalen (of monocarboxylic acid transfer phosphates) zou een nieuwe mogelijkheid betekenen in de oorlog tegen kanker.

Maar waar halen dan kankercellen de energie om massaal te delen en et groeien? Door naast glucose ook glutamine te fermenteren via mSLP (mitochondrial substrate level phosphorylation).

2. Wanneer de oxidatieve fosforylatie deficiënt is, kunnen kankercellen ook glutamine als substraat gebruiken voor ATP-aanmaak via (mitochondriale) fermentatie Krebs/substraatfosforylering (succinyl-CoA) : opbrengst 2 GTP (ATP). Bijproducten van de glutaminefermentatie zijn : succinaat, fumaraat, alanine, aspartaat... Succinaataccumulatie wijst op aminozuurfermentatie onder hypoxie. Fumaraat kan zuurstof vervangen als elektronenacceptor in afwezigheid van zuurstof. Waarschijnlijk kunnen kankercellen ook andere aminozuren in hun mitochondria fermenteren voor energie, zowel met lage glucose-niveaus bij een tekort aan zuurstof als met hoge glucose-niveaus bij normale zuurstofwaarden.

Glucose en glutamine dragen synergetisch bij tot het verhogen van de ATP-synthese, lactaatproductie en celgroei. Hiervoor linken shuttels (malaat-aspartaat- en glycerol-3-P-shuttels) redoxkoppels in het cytosol en in de mitochondria met elkaar. In kankercellen die glutamine kunnen gebruiken als energiebron, kan glucose- en glutaminefermentatie het tekort aan energie tgv een niet efficiënte celademhaling compenseren.

Bij afwezigheid van zuurstof draagt de mitochondriale fumaraatreductase pathway ook bij tot de ATP-synthese. Hierbij treedt NADH op als elektron- en protondonor, en fumaraat (een organische molecule!) als elektron- en protonacceptor ipv zuurstof, met succinaat als eindproduct van de reductie.

Noot :

1. - Daar glutamine ook een belangrijke brandstof is voor cellen van het immuunsysteem en daar myeloïde cellen zouden betrokken zijn bij de ontstaan van metastases (door fusie, hybridisatie), kan het blokkeren van glutamine ook significant de metastasering afremmen... (zie verder).
  - Nieuwe kankercellen hebben cholesterol nodig om te groeien. Daar de cholesterolsynthese uit glucose en glutamaat zuurstof behoeft, kan deze hier niet doorgaan. Cholesterol wordt daarom niet in kankercellen aangemaakt maar uit het groeimilieu geput (externe bron).

Zuurstof onderdrukt in normale cellen deze anaerobe glycolyse/lactaatproductie (Pasteur-effect). In aanwezigheid van zuurstof is de expressie van lactaat dan abnormaal en wijst erop dat de cellen fermenteren. De constante vorming van lactaat (een bijproduct van het anaeroob glucose-metabolisme) in aanwezigheid van zuurstof is een kenmerk van de meeste tumorcellen. In tegenstelling tot normale cellen blijven tumorcellen glucose fermenteren, zelfs in aanwezigheid van zuurstof. Wat wijst op een inefficiënt Pasteur-effect van kankercellen. Hoe zwakker de celademhaling, hoe hoger de fermentatie.

“Aerobe” fermentatie wil dan zeggen : hoge glucose-opname met melkzuurproductie in de aanwezigheid van zuurstof (hoge glucose-opname door kankercellen wordt gebruikt als een PET-diagnose-middel voor het detecteren van kankercellen).

Bijna alle kankercellen vertonen hoge aerobe fermentatie. Bijna alle kankercellen...

Maar kankercellen kunnen alle opgenomen glucose niet assimileren, waardoor de cel gaat groeien, fermenteert en melkzuur produceert, wat juist haar verdere deling gaat bevorderen. Kankercellen gaan zich dan abnormaal vermenigvuldigen, de tumor wordt groter en komt onder druk te staan. De lactaatproductie in de tumor gaat gepaard met een verzuring in de tumor, welke de degradatie van de extra-cellulaire matrix bevordert alsook haar uitzaaiing en de vorming van metastasen. Het lijkt erop dat de kankercel in permanente synthese is.

Fermentatie ↑ > Verzuring ↑ > Deling/Verspreiding ↑ van kankercellen

De verzuring door de tumor bestrijden kan zo helpen de deling van kankercellen blokkeren.

Zie ook : "Zuurbase-evenwicht", "Oxidatieve stress", "Bohr-effect", "Vrije radicalen".

Noot :

1. - Ketonlichamen en vetzuren kunnen ook door ons organisme gebruikt worden als alternatieve energiebronnen maar, zover is geweten, kan geen van beiden in afwezigheid van zuurstof gefermenteerd worden in energie (in aanwezigheid van zuurstof leveren zij wel energie via de oxidatieve fosforylatie). Terwijl kankercellen, zelfs in afwezigheid van glucose, moeilijk ketonen en vetzuren kunnen verbruiken (fermenteren). Maar in aanwezigheid van zuurstof worden de overtollige ketonen via de urine uitgescheiden.

Belgisch onderzoek zou aantonen dat kankercellen kunnen wisselen naar vetten als energiebron afhankelijk van de aard van haar omgeving, in het bijzonder bij verzuring van het milieu waarin ze gedijen. Hoe groter de tumor, hoe meer verzuring. Zij zouden zelfs de nodige vetten zelf kunnen aanmaken.... Daarmee stopt de glycolyse, die verantwoordelijk is voor de zure omgeving, waarna het het immuunsysteem kan binnendringen, ...

1. - Insuline en glucagon regelen de metabole homeostase in respectievelijk de aan- en afwezigheid van voedsel. Glucagon is verantwoordelijk voor de ketonstijging in het bloed (ketogenese). Glucagon stijgt bij voedselrestrictie. Naast het stimuleren van vetafbraak stimuleert glucagon ook de synthese van glucose uit eiwitten (proteolyse) en uit vetten (triglyceriden via de lipolyse).
  - - het glycerolgedeelte van (vooral middenlange keten-) triglyceriden wordt dan gebruikt voor glucose-aanmaak (gluconeogenese).
    - - glycerol is een triose-suiker... die vetzuren vervoert
      - de gluconeogenese zorgt voor glucose, zelfs al eet je 100% zonder suiker
        
        ook teveel vetten eten kan daarom de glykemie doen stijgen
    - de metabolisatie van de vetzuren zelf zorgt echter eerder voor warmte en is minder geschikt voor ATP-aanmaak (vetzuren stimuleren de expressie van ontkoppelingseiwitten (thermogenine - UCP - UnCoupling Protein)).

De verbranding van ketonen is daarom energie-efficiënter. Het lichaam zal wel ketonen samen met vetzuren metaboliseren indien dit nodig is voor het behouden van de metabole homeostase, bv. in tijden van langdurige voedselrestrictie.

Tumorgroei :

Hoe hoger de glucose-niveaus in het bloed, hoe sneller kankercellen kunnen groeien (↑ glucose ---> ↑ IGF-I: zie "Diabetes"). Glucose bepaalt dus het energiemetabolisme van de kankercel, terwijl IGF-I de tumorgroei bepaalt (PI3K/Akt/HIF-1alpha pathway). Hyperglykemie bij kankerpatiënten heeft daarom een negatief effect op de kankerprognose.

↑ glucose ---> ↑ fermentatie + ↑ insuline + ↑ IGF-I + ↑ tumorgroei

Anderzijds :

- Zal een reductie van de glucosebeschikbaarheid (bv. via een glucidenarm dieet) in kankercellen de apoptose stimuleren en celproliferatie, angiogenese (biomarkers waaronder IGF-I en VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)) en inflammatie (CRPus) in de kankercel zelf en in haar micro-omgeving sterk verlagen. Inflammatie (door schade aan de oxidatieve fosforylatie) initiëert immers niet alleen tumorgenese maar stimuleert ook de tumorgroei.

- Bij glucoseschaarste gaat het metabolisme van glucose naadloos over naar de verbranding van ketonen, zoals een hybride wagen switcht van energiebron. De metabolisatie van ketonen is geen abnormale metabole status, maar een opvallend voorbeeld van een evolutionair adaptatieproces bij schaarste. De verbranding van ketonen vereist wel gezonde mitochondria...

- Kankercellen kunnen slecht vetten verbranden, want de verbranding van ketonen vereist een intacte elektronentransportketen. En ketonen en vetzuren kunnen niet gefermenteerd worden.

- Tumorcellen, die steeds met zuurstoftekort kampen, gaan zich onder hyperbare zuurstoftherapie (beademing onder verhoogde zuurstofdruk waarbij het bloed volledig verzadigd wordt met zuurstof) anders gedragen. Mogelijk gaan ze zichzelf vernietigen omdat cellen dan zelf merken dat ze in zo'n slechte staat verkeren (apoptose) .
- Een tekort aan zuurstof in de weefsels uit zich door een verhoogd gehalte aan HIF-1 (Hypoxie Induceerbare Factor). Een verhoogd HIF-1 stelt een kettingreactie van gebeurtenissen in werking, waaronder verhoogde vaatgroei en betrokkenheid bij transcriptiefactoren (reguleren de transcriptie van een gen) zoals NF-kappa B (Nuclear Factor kappa B). Bij een laag zuurstofgehalte regelt HIF-1 de expressie van tenminste 30 genen (een magnesiumtekort zou de werking van HIF-1 onderdrukken...).

Waarom switchen ?

Kanker is een ziekte veroorzaakt door een abnormaal energiemetabolisme, waarbij de cel progressief overschakelt van normale ademhaling naar fermentatie. Tumorcellen switchen naar fermentatie omdat hun oxidatieve fosforylatie mank loopt en onvoldoende presteert om de homeostase te verzekeren : zij switchen om te kunnen overleven en groeien in een zuurstofarm milieu. Het betreft een bewaarde evolutionaire aanpassingsreactie op voedselschaarste.

Van zodra terug zuurstof beschikbaar is, treedt het Pasteur-effect op. Bij normale oxidatieve fosforylatie zal dan de lactaatproductie dalen en pyruvaat zou niet meer beschikbaar zijn voor het LDH maar effectief geoxideerd worden via de Krebscyclus /respiratieketen/oxidatieve fosforylatie.

Pas na het volledig switchen naar fermentatie wordt de tumorgroei onomkeerbaar. Genoomaanpassingen volgen om de metabole wegen die voor fermentatie zorgen te verbeteren. Wat wil zeggen dat de integriteit van het kerngenoom afhankelijk is van een normale celademhaling...

Mitochondria in kankercellen verschillen van normale mitochondria in aantal, grootte en uitzicht. In tumorcellen komen minder mitochondria voor dan in de originele normale cellen. Afwijkingen in grootte en uitzicht werden in verband gebracht met mitochondriale disfunctie : hoe groter de mitochondriale afwijkingen, hoe kwaadaardiger de kankercel.

Cardiolipine, een mitochondriaal specifiek fosfolipide, reguleert enzymatische reacties, waaronder deze betrokken bij de respiratieketen en de oxidatieve fosforylatie, en is dus essentieel voor een correcte werking van de mitochondria. Epigenetische factoren zoals straling, inflammatie, virussen, hypoxia... kunnen veranderingen in de samenstelling en structuur van cardiolipine veroorzaken en zo de efficiëntie van de oxidatieve fosforylatie significant reduceren.

Waarom blijven kankercellen glucose fermenteren, zelfs in aanwezigheid van zuurstof?

Onomkeerbare schade aan de oxidatieve fosforylatiereactie in de mitochondria leidt uiteindelijk tot glucosefermentatie in aanwezigheid van zuurstof. Als overlevingsmechanisme. Een aanhoudende stoornis van de celademhaling lokt een Retrograde Mitochondriale stressrespons (RTG) uit, een extrachromosomaal epigenetisch systeem, dat via activatie van oncogenen het niet oxidatieve energiemetabolisme stimuleert om het energieproductietekort via de celademhaling te compenseren. Zo wordt de homeostase bewaard en het afsterven van de cel vermeden. De activatie van oncogenen bij de RTG-respons zal op termijn leiden tot instabiliteit van het genoom. In gezonde cellen met voldoende respiratoire energieproductie staat de RTG-respons “off”.

- Genen die als reactie op de RTG-respons actief worden en de fermentatie (ipv de celademhaling) starten zijn de genen die wij "oncogenen" noemen (fermentatiegenen die het kankerrisico verhogen) : Myc, Ras, AKT, mTOR...
- Genen zoals p53, APE-1 en SMC-4 coderen voor DNA-reparatie-eiwitten en werken in op de celademhaling. Wij noemen ze "tumorsuppressorgenen" (respiratiegenen die kanker voorkomen).

De RTG-respons was oorspronkelijk een soort backup generator, enkel te gebruiken in geval van verstoring van de celademhaling : de mitochondria die de kern informeren dat een energiedeficit optreedt en de toelating vragen de fermentatie op te starten. Hierop activeert de kern de fermentatiegenen ipv de respiratiegenen. Nu echter wordt dit systeem, dat oorspronkelijk enkel tijdelijk diende te werken, door kankercellen constant gebruikt (zij kunnen niet anders)!

Anderzijds is Warburg er niet in geslaagd om uit te leggen hoe zijn theorie van MRD metastase zou kunnen verklaren, noch waarom sommige kankercellen toch schijnen te ademen.

Nochtans kunnen kankercellen ook zuurstof verbruiken (en CO2 produceren) wanneer hun mitochondria slecht gaan functioneren, bv. door aminozuurfermentatie (glutamine) waarbij oxidatieve fosforylatie wordt gesimuleerd, of door mitochondriale ontkoppeling. Bij koude treedt normaal ontkoppeling op met behulp van specifieke ontkoppeleiwitten, waarbij, ipv ATP, warmte wordt geproduceerd (mitochondria van bruinvet-cellen zijn natuurlijk ontkoppeld zodat de oxidatie van substraten in deze cellen eerder warmte produceert dan een protongradiënt voor de ATP-synthese). Hoe heter de tumor, hoe sneller haar groei. In kankercellen wijst zuurstofverbruik daarom niet noodzakelijk op energieproductie via de ademhalingsketen.

Schade aan de structuur van de binnenmembraan van de mitochondria kan tot die ontkoppeling leiden. Hoe meer ontkoppeling, hoe groter de behoefte aan energieproductie via de substraat-fosforylatie.

Conclusie :

Is de Warburg-theorie correct dan moet het mogelijk zijn alle kenmerken van de ziekte te linken aan mitochondriale ademhalingsschade of - insufficiëntie in kankercellen.

Is de Warburg-theorie correct in zijn beschrijving van de natuur van kanker, dan zijn we al 50 jaar bezig te zoeken in de verkeerde richting.

Vandaar het belang van de juiste evaluatie van de kwaliteit en de kwantiteit van de ademhaling van normale en van kankercellen.

Daar mitochondria in se extra-chromosomale epigenetische systemen vormen, kan kanker beschouwd worden als een epigenetische metabole ziekte. Een beperking van hun ademhalingscapaciteit kan het gevolg zijn van schade aan mitochondriale eiwitten, lipiden of mtDNA. Alles wat de celademhaling kan schaden (maar niet genoeg om te doden), kan potentieel de origine van kanker betekenen : inflammatie, asbest, virus, bacterie, straling, hypoxietoestanden, ... en leeftijd.

Behandelen :

Indien alle kankers hun oorsprong vinden in mitochondriale disfunctie dan zou het vervangen van de manke door normale mitochondria kanker helpen voorkomen. Met andere woorden, mitochondria die correct ademen zouden dan tumorgroei kunnen onderdrukken, ongeacht de ondergane mutaties. Inderdaad, uit experimenten blijkt dat normale celkernen, geplaatst in het cytoplasma van kankercellen, de tumorgroei niet afremmen. Wat wil zeggen dat normale kerngenexpressie niet in staat is kwaadaardigheid te onderdrukken. En dat niet de celkern met het genoom maar het cytoplasma met de mitochondria de kwaadaardigheid van een kankercel bepaalt. Bij muizen bleek het cytoplasma van normale kankervrije cellen na fusie met kankercellen, het voorkomen en de groei van tumoren erin te onderdrukken.

Het belangrijkste is dus niet de status van het DNA. Het zijn beschadigde mitochondria die gezonde cellen kunnen omvormen tot kankercellen, en omgekeerd kunnen gezonde mitochondria de kankerafwijking in tumorcellen omkeren. Wat bewijst dat kanker geen genetische, maar een stofwisselingsziekte is.

De beste behandelingsstrategie voor (gemetastaseerde) kanker is deze die de kankercellen doodt, en de gezonde cellen met rust laat. De meeste kankers, ongeacht hun origine, zijn afhankelijk van fermentatie-energie voor groei en overleving.

* Een beperking van de beschikbaarheid van glucose en glutamine vertegenwoordigt dan een eenvoudige en effectieve therapeutische mogelijkheid in de kankerbehandeling. Maar dit vergt ook de inzet van de patiënt...

- Mitochondrial enhancement therapy (MET) : onder een strikt laagcalorisch suikerarm dieet (zie ook “Ketogeen dieet” : verhouding Vetten / (Koolhydraten + Eiwitten) = 3:1 of 4:1 maar met calorierestrictie tot BMR min 25 - 35% te berekenen met BMR-calculator) stijgt het ketonniveau terwijl de glykemie laag blijft (ketose-toestand). Door het lage glucose-niveau in het bloed blijven ketonen in het bloed voor metabolisatie ipv te worden uitgescheiden via de urine.

Hypoglykemie-symptomen treden niet op bij hypoglykemische personen met verhoogde ketonniveaus, omdat de geleidelijke overgang van glucose- naar ketonmetabolisme (een evolutionair adaptatiemechanisme bij voedseltekort) normale cellen hiertegen beschermt. Alleen cellen met een normale mitochondriale ademhaling kunnen ketonen gebruiken voor energieproductie (want ketonen hebben een intacte elektronentransportketen nodig).

Ketonsuppletie zou kunnen nuttig zijn ter ondersteuning van een sterk glucidenarm dieet, zonder drastisch calorieën te moeten reduceren. MET verlaagt niet alleen in de kankercel maar ook in haar micro-omgeving de inflammatietoestand door onderdrukking van de macrofage-signalen (cytokines, groeifactoren...) die inflammatie en angiogenese stimuleren (maar normaal nodig zijn om wondeschade te repareren). Ook kan vasten de toxische effecten van chemotherapeutica reduceren.

Streefwaarden in bloed : aangeraden wordt te starten met vasten en alléén water, om snel het glucosemetabolisme uit te putten (zie ook "Calorie-restrictie"). Tijdens het vasten of tijdens MET, daalt de lichaamstemperatuur en zullen vetten gebruikt worden om warmte te produceren.

Zo geraak je in 6 tot 8 dagen aan een :

1. - glykemie : minder dan 55-65 mg/dl (less is better)
  - ketonniveau: gemiddeld 3 - 5mmol/l bloed (minstens 1 - 3 mmol/l), en in de behandeling van kanker langer vasten tot : 4 - 7 mmol/l)

Noot :

OPGELET : koffie en coffeïne- houdende dranken kunnen het metabolisme van suiker verstoren en moeten daarom vermeden worden tijdens het vasten.

Zie ook : "Cancer as a metabolic disease : implications for novel therapeutics"

- Glutamine
- - is een belangrijke energievorm voor veel kankercellen, maar ook voor hematopoëtische stamcellen waaruit alle bloedcellen worden gevormd : rode, witte bloedcellen, bloedplaatjes... alsook voor macrofagen en lymfoïde afgeleiden zoals B- en T-lymfocyten, NK-cellen en dendritische cellen... (zie : "Immuunrespons") En vooral deze laatsten zouden aan de basis liggen van het metastase-fenomeen (Zie "Kanker").
  - is ook nodig voor de aanmaak van cytokines als TNF-alfa, IL-1 en IL-6, die kankercachexie (extreme magerheid) veroorzaken. Supplementen fenylbutyraat kunnen na omzetting in fenylacetaat glutamine binden tot fenylacetylglutamine, dat via de urine wordt uitgescheiden. Glutamine-restrictie kan echter het glucose-metabolisme verhogen. Daarom wordt de behandeling ook beter gecombineerd met MET. Testen op muizen wezen op inhibitie van de metastasering door glutamine-restrictie.

* Somatostatine zou de glykemie bij kankerpatiënten kunnen helpen verlagen zonder toxische neveneffecten te veroorzaken, door de werking van glucagon te stimuleren.

* Liponzuur (aLA, bekende behandeling van diabetische neuropathie) en hydroxycitraat (hydroxycitroenzuur (HCA) o.a. in Garcinia combogia, gebruikt bij een vermageringsdieet) zouden een werkzaam en niet toxische antikanker-behandeling vormen (Pr. Schwartz) . Het principe is het onthouden van de noodzakelijke elementen die kankercellen nodig hebben, voor hun groei en vermenigvuldiging .

De hypothese :

Opdat een cel zich zou delen, moet ze zich goed voeden. Kankercellen nemen glucose op, in belangrijker mate dan dat zij glucose kunnen verbranden (door onze suikerrijk voedingspatroon) waardoor de overmaat glucose niet wordt verbrand maar fermenteert, waardoor de cel groeit en begint te delen.

---> Kanker behandelen kan dan bestaan uit het beperken van de fermentatie door de aanvoer van nutriënten, en hun verbranding in de mitochondria, te beperken.

Hoe hoger de glucose-niveaus in het bloed, hoe meer suiker kan worden opgenomen, hoe sneller kankercellen kunnen groeien (↑ glucose ---> ↑ IGF-I: zie "Diabetes"). Glucose bepaalt dus het energiemetabolisme van de kankercel, terwijl IGF-I de tumorgroei bepaalt (PI3K/Akt/HIF-1alpha pathway). Dankzij dit overschot aan energie veranderen kankercellen hun metabolisme en beginnen zich te delen. Dit kan tegengegaan worden door in het metabolisme van kankercellen tussen te komen, bv. door haar uit te hongeren met een glucose-arm dieet (Warburg) en/of met supplementen (Schwartz) van :

1. - metformine :
  - - verbetert de insulinegevoeligheid
    - verlaagt de gluconeogenese (glucoseaanmaak uit lactaat) waardoor de glucoseafgifte van de lever sterk wordt gereduceerd
    - vermindert de intestinale absorptie van glucose
    - heeft een directe remming van de celdeling
    - oefent een grote invloed uit op de samenstelling van de darmflora : recente studies wezen uit dat metformine zo'n grote invloed op de samenstelling van de darmflora heeft dat een aantal neveneffecten van de behandeling niet aan metformine te wijten zijn maar aan de veranderingen die het in de darmflora veroorzaakt
    - vermindert het risico op mutaties en voorkomt de vorming van sterk reactieve deeltjes (ROS) door slecht functionerende mitochondria (zoals in cellen met oncogene mutaties), waardoor ook het risico op DNA-schade wordt verlaagd
    - zou ouderdomsvertragend werken .
  - aLA als natrium r-lipoaat : laat de tumorcel toe glucose te verbranden ipv te fermenteren en de synthese van DNA en RNA te drukken (dus ook de proliferatie) . aLA stimuleert dus de activiteit van de mitochondria (aLA zou het Pyruvaat DeHydrogenase-enzym (PDH) activeren waardoor de verbranding van pyruvaat in de mitochondria gestimuleerd wordt).
  - hydroxycitraat (uit vruchtenextract van Garcinia cambogia/Tamarinier de Malabar): verhoogt het energierendement van de cel en verhindert de vorming van membranen door het remmen van het ATP citraat lyase, onmisbaar enzym voor de synthese van celmembranen .
  - LDN (low dose naltrexone) : zou de opname van glucose door cellen afzwakken. Naltrexone is een opioïde antagonist die, gebruikt in lage doses, niet toxische immunomodulerende eigenschappen bezit. Zeer lage dosissen naltrexon zullen tijdelijk de circulerende endorfines remmen met als tegenreactie een duidelijke stijging van de endogene endorfine-productie. Dankzij die endorfines voelen wij ons goed, hebben we minder pijn en vooral, zij boosten onze immuunfunctie door het aantal T-lymfocyten te doen stijgen wat de progressie van de ziekte vertraagt.... Vandaar het gebruik ervan bij auto-immuunziekten zoals RA...
  - DMSO (dimethylsulfoxide) uitwendig : is een oplosmiddel dat gemakkelijk door de membraan van huidcellen diffundeert naar de bloedbaan. Daar kankercellen rijk zijn aan water, nemen zij gemakkelijk DMSO op waardoor de functie van het celwater verandert. Er wordt verondersteld dat DMSO, door de activiteit van het celwater te veranderen, betrokken is bij het blokkeren van de celdeling...
  - methyleenblauw : verhoogt de mitochondriale ademhaling, en dus het energetisch rendement. Als bron van vrije radicalen, stimuleert methyleenblauw de mitochondriale activiteit en zo de anaerobe productie van ATP (wat celschade helpt beperken bij acuut MI of CVA).

De hypothese : methyleenblauw is een molecule, sterk gevoelig aan de heersende pH : in een alkalische (basische) omgeving kleurt methyleenblauw blauw; in zuur midden wordt methyleenblauw kleurloos. Op cellen die oscilleren tussen pH 6.8 en 7.2 (pH van gezonde cellen), heeft methyleenblauw geen effect noch toxisch. Bij basische pH stelt methyleenblauw vrije radicalen vrij. Een overmaat vrije radicalen zou de mitochondriale activiteit juist stimuleren...

Noot :

De therapeutische stellingen van Pr Schwartz zijn nog zuiver experimenteel en steeds in combinatie met radio- en chemotherapie. Geen enkel advies, noch definitief noch gevalideerd, kan momenteel bevestigd worden.

Neem de tijd voor de volgende reportage. En oordeel dan zelf.

Documentaire ARTE (2015) - Cancer, la piste...

* Ketonmetabolisme in normale cellen verlaagt de ROS-productie en werkt neuroprotectief. Ketonen beschermen tegen ROS-schade in cellen met normale mitochondriale ademhaling omdat het ketonmetabolisme in de mitochondria het co-enzym CoQ10 (ubiquinon) oxideert, wat leidt tot een daling van het vrije semiquinon-radicaal, een van de belangrijkste bronnen van radicaalproductie in cellen. Zo helpt CoQ10 MRD bestrijden.

MET verhoogt ook de fagocytose door macrofagen, wat doet veronderstellen dat gemetaseerde kankercellen, bij lage glucosewaarden, fagocytose gebruiken om zich te "voeden". Experimenteel kon fagocytose geremd worden met chloroquine (een antimalaria middel) gecombineerd met MET.

De glucose-fermentatie in aanwezigheid van zuurstof leidt tot de vorming van grote hoeveelheden lactaat, een toxische molecule die uit de kankercel moet geëlimineerd worden. Monocarboxylaat transporters (MCTs) bepalen de lactaattransfer door de plasmamembraan . Het 3BP (3-bromopyruvaat, een lactaatanaloog) gebruikt dezelfde transporters en verstoort door competitie de eliminatie van lactaat uit kankercellen, met een cytotoxisch effect door lactaatopstapeling als gevolg . 3BP remt ook de activiteit van het Hexokinase II enzym in de mitochondria, waardoor de fosforylering van glucose naar glucose-6-fosfaat stokt (en dus ook de aerobe glycolyse) en anderzijds de productie van lactaat stijgt en de kankercel vergiftigt.