Zoëlho, op naar een bewuste levensstijl.

De methylcyclus

         Laatste bijwerking : 2022.2.7

 

(SAM cyclus, Methionine cyclus):

Zoals oxidatie is methylatie een fysiologisch biochemisch proces waarbij een methylgroep  (-CH3) wordt verplaatst van een molecule naar een andere. Het eindresultaat is van kapitaal belang : want koolstofatomen verplaatsen = bouwen, creëren, groeien. Dit proces is dus cruciaal.

Alle categorieën van cellen gebruiken methylatie (bv. om eigen DNA te onderhouden, te herstellen en aan te maken, om te verhinderen dat de cel een kankercel wordt of voor de transmissie van informatie van moedercel naar dochtercellen tijdens de celdeling).

 

Zo :

 

    • is methylatie van proteïnen essentieel voor de cel-cel communicatie door activatie van membraanreceptoren,

    • is methylatie van fosfolipiden belangrijk voor het behoud van de soepelheid en de doorlaadbaarheid van de celmembraan, en dus ook een belangrijke rol speelt in cel-cel communicatie,

    • is methylatie ook vereist bij de aanmaak van de voornaamste antioxidant in het organisme, het glutathion, een belangrijke antioxidant voor de ontgifting. Deze komt tussen bij de omzetting van noradrenaline in adrenaline en van serotonine in melatonine, en verzorgt aldus een belangrijk deel van de hersenactiviteit, met beïnvloeding van de slaap, en met een positieve beïnvloeding van de pijnvorming,

    • is methylatie ook nodig voor de lever, bij de ontgifting.

    • is methylatie van genen betrokken bij groei (kanker?) en stofwisseling (obesitas?)

 

 

 

Overzicht inhoud :

De cyclus

 

De SAM modulatie

 

De methylatie

 

Praktisch

 

Inhoud :

          

De cyclus

 

Bij het methylatieproces zijn 2 belangrijke metabole cyclussen betrokken : de foliumzuurcyclus en de homocysteïnecyclus.

 

Alle methylatie-reacties vereisen de aanwezigheid van een molecule, het S-adenosylmethionine of SAMe. Deze molecule wordt aangemaakt uit methionine en ATP :

 

    • Initieel wordt methionine omgevormd in SAMe (S-adenosylmethionine), de actieve vorm van methionine. Via het methionine-adenosyl-transferase, wordt SAMe vervolgens omgezet in S-adenosyl-homocysteïne (SAH) en uiteindelijk na Hydrolyse in adenosine en homocysteïne. Hierbij treedt SAMe op als methyldonor.

 

    • Homocysteïne wordt verder :

 

      • ofwel met serine en vit B6 omgezet in cystathionine (zwavelverplaatsing) en tenslotte in cysteïne (ook met B6),

 

      • ofwel gehermethyleerd met de vorming van methionine (vit B6 en foliumzuur - B9).

 

 

Overzicht :

 

    • L methionine (in de lever) ---> adenosyltransferase + ATP ---> SAMe  ---> methyltransferase (- methyl) ---> SAH

 

---> SAH ---> hydrolase (-adenosine) ---> Homocysteïne  --->

 

----> Homocysteïne ---> 3 wegen

 

ofwel :

 

        • route 1 : N - hermethylering --->  

 

(in mitochondria) ---> + methyl (o.a. betaïne (bevat 3 methylgroepen), choline...), CoQ10, NAD (B3), B9 ---> methionine + serine * feedback : geactiveerd door SAMe

 

Betaïne (trimethylglycine) wordt na de methylering van homocysteïne tot methionine in de mitochondria omgezet via glycine in serine. Dit serine kan gemakkelijk door de membraan van de mitochondria naar het cytosol waar het opnieuw kan worden omgezet in glycine. Zowel glycine als serine kunnen in het cytosol en in de mitochondria als methyldrager (vit B15) hun methylgroep afgeven aan het THF (tetrahydrofolaat : zie verder) om methylTHF (MTHF) te vormen en onomkeerbaar via MTHF terug methionine te recupereren uit homocysteïne (zie route 3). Betaïne verlaagt dus homocysteïne en verhoogt SAMe!

 

---> de aminozuren serine en glycine spelen aldus een bindmiddel tussen het 1C-metabolisme in het cytosol en het 1C metabolisme in de mitochondria.

 

ofwel :

 

        • route 2 : indien cysteïne nodig is --->

 

(in mitochondria) ---> + serine, SAMe en B6  ---> cystathionine  ---> cysteïne  (---> taurine ---> SO4 ) (afvoer)  * feedback : geactiveerd door SAMe/B6

 

ofwel :

 

        • route 3 : N - hermethylering indien methionine niet voldoende in de voeding aanwezig is ---> voor de aanmaak van proteïnen  en polyaminen (spermine, spermidine, putrescine), stoffen die betrokken zijn bij celgroei en celspecialisatie.

 

(in cytosol) ---> + methyl (methyl THF /vit B12...) ---> methionine ---> proteïnen  * feedback : geremd door SAMe/B6

 

 

Methyl THF uit de

 

Foliumzuurcyclus :

 

methyl THF (tetrahydrofolaat, B9)/B12 ---> - methyl ---> THF --->

 

---> THF  ---> + methyl (serine, B6) ---> methyleenTHF ---> Methyl THF

 

 

(- methyl) : hierbij speelt SAMe als methyldonor aan methylacceptoren voor de aanmaak van creatine, choline, adrenaline, betaïne, carnitine, ...

 

(+ methyl) : hierbij spelen serine, methylTHF, betaïne, choline... als methyldonoren voor de aanmaak van methionine.

 

 

 Elke methylatie is afhankelijk van de aanwezigheid van vit B9, B12 en van methionine.

 

De koppeling van foliumzuurcyclus aan de homocysteïnecyclus is van cruciaal belang, niet alleen voor het recycleren van het giftige homocysteïne, maar ook om er voor te zorgen dat er weer voldoende SAM (methyldonor) wordt aangemaakt voor het methyleren van DNA en andere methylacceptoren.

 

Een teveel aan zwavelhoudende aminozuren (homocysteïne, maar ook methionine) veroorzaakt oxidatieve stress en is dus schadelijk.

 

Een teveel aan homocysteïne wordt normaal gebufferd door voldoende methionine.

 

Een teveel aan methionine wordt gebufferd door voldoende glycine (niet zwavelhoudend aminozuur).

 

Wanneer alle glycine nodig is voor het bufferen van methionine, heb je glycine tekort voor de aanmaak van belangrijke eiwitten zoals collageen (glycine-proline-hydroxyproline) en glutathion (antioxidant).

 

---> spierweefsel rijk aan ongeveer 2% methionine en 7 - 8% glycine

---> bindweefsel bevat ongeveer 0.9% methionine en 23-24% glycine

 

Dus niet uitsluitend rood (spier)vlees eten, maar alle soorten vlees (whole food) van dierlijke oorsprong (vetweefsel, orgaanvlees, merg...). Zo krijg je een breder scala van nutriënten binnen, meer glycine (tov methionine), en daarbij nog vrij van anti-nutriënten (wat niet van plantaardig voedsel kan gezegd worden).

 

 

          

SAMe modulatie :

 

SAMe is hierbij de metaboliet die de hoeveelheid homocysteïne regelt die wordt omgezet via zwavelverplaatsing of via hermethylering.

 

    • Is er voldoende methionine aanwezig dan wordt ongeveer 50% van homocysteïne omgezet in cystathionine.

 

    • Is er te veel methionine, dan teveel homocysteïne : SAMe regulatie via zwavelverplaatsing naar cystathionine.

 

    • Is er een tekort aan methionine in het organisme dan wordt het homocysteïne gehermethyleerd in methionine.

 

      • ofwel via het methionine synthase (mito) en het MethylTHF-reductase (met vit B12 en foliumzuur-B9) (cyto),

        • loopt de foliumzuurcyclus echter mank, door een tekort aan vit B12, B9, B6 of SAM dan stokt deze hermethylering,

          • een vit B12 tekort kan aldus leiden tot een folaattekort en een homocysteïnemie,

            • folaattekort leidt tot een verminderde methionine synthese,

              • bij een tekort aan methionine --> onvoldoende aanmaak van SAM in de lever.

            • homocysteïnemie is een afzonderlijke risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen.

 

      • ofwel via het betaïne homocysteïne-methyl-transferase in de lever.

 

 

Zo weerspiegelen hoge SAMe plasmawaarden een overmaat methionine en gaan zij de hermethylering naar methionine remmen en eerder de omzetting naar cystathionine stimuleren.

 

Opgelet :

 

    • het metabolisme van methionine wordt ook beïnvloed door het proteïneaanbod in de voeding (inclusief zijn gehalte aan methionine), door hormonen (oestrogenen), de leeftijd, ... : het metabolisme van homocysteïne dus ook.

    • waarschijnlijk is er ergens een erfelijke factor verantwoordelijk voor een verhoogd homocysteïne-gehalte.

 

          

Methylatie :

 

SAMe treedt op als methyldonor bij de :

 

N-Methylatie van:

 

    • noradrenaline in adrenaline

    • guanidino-acetaat in creatine

    • nicotinamide in N-methyl-nicotinamide (ontgiftingsprocessen)

    • fosfatidyl-ethanolamine in fosfatidylcholine (lecithine), een membraanfosfolipide en cholinedonor in de synthese van acétylcholine

    • lysine in L-carnitine

    • guanosine (van het eerste nucleotide RNAm) in N-methyl-guanosine : dit stabiliseert het RNAm en vergemakkelijkt zijn passage uit de kern naar het cytoplasma

    • cytosine in 5-methylcytosine : methylatie op het cytosine (en guanine) van het DNA is een van de factoren die de expressie van genen controleert voor de vertaling tot correcte proteïnen. Gemethyleerd cytosine is juist meer vatbaar voor chemische veranderingen die tot mutaties leiden (mutaties treden dus niet alleen uit natuurlijke selectie op). Anderzijds heeft door genen stabieler te maken ook de epigenetica daar invloed op...

    • bij de synthese van tetrabiopterine : onmisbaar in het metabolisme van aromatische AZ : tyrosine naar dopa (---> noradrenaline ---> adrenaline), tryptofaan naar serotonine (---> melatonine)

 

O-Methylatie van :

 

    • voor de inactivatie van catecholamines door monoamino-oxidasen (MAO)

    • in de fase II van de ontgiftingsprocessen van 2 oestrogeen-metabolieten

    • synthese van mélatonine uit N-acetyl-serotonine

 

 

Daar SAMe de molecule bij uitstek is voor de methylatie wordt deze gehinderd door alles dat SAMe uitput. Zo zal ook alles wat de ATP synthese verstoort (bv. alcohol), ook SAMe uitputten. Een tekort aan vitamine B6, B12 en B9 zal ook tot uitputting van SAMe leiden.

 

---> de uitputting van methionine, B9 en/of B12, en dus van de SAM-productie zal zo tekorten veroorzaken bij hun afgeleiden : creatine, choline, adrenaline, carnitine, serotonine, melatonine, betaïne, ...

 

De intensiteit van de methylatie vermindert met de jaren : men denkt dat deze vertraging het verouderingsproces en het ontstaan van verschillende ziekten bevordert. Sulforafaan (kruisbloemigen) kan het DNA-methylatie-proces helpen normaliseren ; Sulforafaan treedt op als "de-methylatie"-remmer in de celkern : methylatie van DNA-proteïnen zet genen op "ON", de-methylatie op "OFF". Door de de-methylatie te remmen blijven genen (waaronder ook de Tumor Suppressor genen zoals p53) actief. DNA-methylatie speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling van de meeste kankertypes.

 

Omgekeerd zouden hypermethylatiereacties thv het DNA een fundamentele rol spelen in de ontwikkeling van colonkanker :

 

Onderzoek kon uitwijzen dat de leeftijd de meest bepalende epigenetische factor (in relatie met het milieu) was voor hypermethylatie van DNA, vooral indien ouder dan 50 jaar Tapp, H. S., Commane, D. M., Bradburn, D. M., Arasaradnam, R., Mathers, J. C., Johnson, I. T. and Belshaw, N. J. (2012), Nutritional factors and gender influence age-related DNA methylation in the human rectal mucosa. Aging Cell. doi: 10.1111/acel.12030. Deze mutaties komen ook meer voor bij mannen dan bij vrouwen. Ook bleek dat hoe hoger de bloedspiegels van vitamine D en van selenium, hoe lager het risico op deze mutaties, wat het belang van deze stoffen onderlijnt in het voorkomen van kanker. Overgewicht werd anderzijds geassocieerd met meer epigenetische veranderingen en dus met een hoger kankerrisico. Maar dat mensen met hoge vitamine B9-spiegels in het bloed een hoger risico liepen op epigenetische veranderingen (en dus ook op het ontstaan van colonkanker) was verwonderlijk Charles MA, Johnson IT, Belshaw NJ. Supra-physiological folic acid concentrations induce aberrant DNA methylation in normal human cells in vitro. Epigenetics. 2012 Jul;7(7):689-94. . Waarschijnlijk verstoren hoge dosissen vit B9 het DNA.

 

          

Praktisch :

 

SAMe-supplementen moeten enterisch omhuld (maagzuurbestendig) zijn en de fysiologisch werkzame S,S-vorm bevatten (bv. via gistfermentatie).

 

Men heeft in meerdere gevallen vastgesteld dat SAMe-suppletie, 400 à 1200mg per dag, de pijn verzacht, de ontsteking vermindert en eveneens een beschermende rol speelt op het gewrichtskraakbeen. SAM zou het aantal chondrocyten in het kraakbeen verhogen waardoor de synthese van proteoglycanen en collageenvezels verhoogt (zie "Gewrichtsslijtage").

 

    • de dagelijkse aanbevolen dosis bedraagt 400 à 800mg per dag. Een verbetering van de symptomen treedt meestal in binnen de 2 weken behandeling.

    • het is dikwijls nodig de inname van SAMe te associëren met andere supplementen in de behandeling van bepaalde aandoeningen.

    • de behandeling met SAMe is een terrein- en basisbehandeling : men moet het product dus doornemen totdat een volledige verbetering intreedt. Dit is echter zonder gevaar, daar SAMe niet accumuleert in het organisme noch bijwerkingen vertoont.

    • appelsapconcentraat is rijk aan SAM.

 

 

Nodige bouwstenen voor SAM :

 

    • betaïne (Toegelaten claim (EFSA, European Food Safety Authority)
      Zie : Lijst toegelaten claims
      : 1.5g/dag draagt bij tot een normaal metabolisme van homocysteïne), choline (1 tot 3g/d), cysteïne, serine, histidine, ...

    • vitaminen B12, B9 (vooral bij bejaarden ) en tetrahydrofolaat (THF), vit B6, ...

    • vitamine C : bevordert de opname en het metabolisme van van ijzer, wat de methylatie ten goede komt

    • verkies voedingsmiddelen rijk aan methylgroepen : quinoa, bieten, donkergroene groenten zoals spinazie of broccoli, eigeel, lamsvlees, kip...

    • let op de voldoende aanvoer van zwavel door de consumptie van look, uien, kruisbloemigen, eigeel, vis enz., want zwavel is onmisbaar voor de transfert van methylgroepen (methylatie).

     

    • let op, zeker eenmaal de vijftig voorbij, voor voldoende aanvoer van dierlijke eiwitten, bron van voor de methylatie essentiële aminozuren (en dus moeilijker te vinden in een vegetarisch dieet) :

      • choline vermindert de vetconcentratie in de lever, en is de voorloper van een essentiële neurotransmitter acetylcholine. Vooral in eigeel.

      • glycine te vinden in eieren, vis, vlees, melk, verschillende kazen en yoghurt. Ook aanwezig in voedingssupplementen onder vorm van « glycinaten » zoals bv. in magnesiumglycinaat.

      • taurine is essentieel voor een gezonde hartspier en voor een goede vertering van vetten. Taurine verzacht de angst, en wordt daarom vaak geassocieerd met magnesium. Vooral in vis, zeevruchten zoals venusschelpen, oesters, in gevogelte (kip en kalkoen), in rundvlees, en in mindere mate in plantaardige voedingsmiddelen zoals biet, noten, bonen enz.

      • andere aminozuren zoals arginine, vooral bekend in sommige sportmiddens (body builders), bevorderen de methylatie. Arginine wordt soms aanbevolen tegen chronische vermoeidheid of voor haar vaatverwijdend effect, bv. bij erectiestoornissen.

 

 

SAM - tekorten kunnen voorkomen door tekort aan methionine, vit B9 en vit B12, door enzymremming of door lagere enzymaffiniteit bij :

 

 

 

           

 

 

 ZOELHO (c) 2006 - 2023, Paul Van Herzele PharmD        Laatste versie : 08-jan-23                     

DisclaimerDisclaimer

 

De lezer dient steeds in acht te houden dat de beschreven curatieve eigenschappen in geen enkel geval het medisch advies vervangen, welke steeds onmisbaar is bij het stellen van een diagnose en bij bepaling van de ernst van de aandoening. Wel wordt de gebruiker gestimuleerd beslissingen met betrekking tot zijn gezondheid te nemen, op basis van eigen research, steeds in samenspraak met een professionele gezondheidswerker.

 

In alle gevallen valt het gebruik van dit programma enkel onder de controle, het beheer, de risico's en de verantwoordelijkheden van de gebruiker.